208 науково обґрунтованих висновків про РДУГ

Ця стаття є перекладом матеріалів із великої наукової роботи “The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208 Evidence-based conclusions about the disorder”, опублікованої у журналі Neuroscience & Biobehavioral Reviews у 2021 році (https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.01.022).

Автори оригінального дослідження — понад 80 провідних фахівців із різних країн та континентів — систематизували наукові докази про РДУГ (розлад дефіциту уваги та гіперактивності), спираючись виключно на великі когортні дослідження та мета-аналізи. У результаті було сформульовано 208 тверджень, які мають потужну емпіричну базу і підтверджені міжнародним консенсусом.

Мета перекладу — зробити ці ключові висновки більш доступними для українських читачів, зокрема для фахівців, пацієнтів, їхніх родин, журналістів та освітян. Ми не змінювали змісту або структури — переклад здійснено максимально близько до оригіналу, збережено нумерацію розділів, а також посилання на відповідні наукові джерела.

---

Основні тези

• РДУГ виявляється у 5,9 % підлітків і 2,5 % дорослих.
• У більшості випадків РДУГ спричиняється поєднанням генетичних та середовищних чинників.
• Між людьми з РДУГ та без нього існують невеликі відмінності у структурі мозку.
• Нелікований РДУГ може призвести до численних негативних наслідків.
• Щороку РДУГ коштує світовому суспільству сотні мільярдів доларів.

Анотація

Передумови.
Хибні уявлення про РДУГ стигматизують людей із цим розладом, підривають довіру до фахівців і перешкоджають або затримують початок лікування. Щоб протистояти цим уявленням, ми зібрали наукові висновки, які мають потужну доказову базу.

Методи.
Ми розглядали лише дослідження з понад 2000 учасників або мета-аналізи щонайменше п’яти досліджень (або 2000+ учасників). Ми виключили мета-аналізи, що не оцінювали ризик публікаційного зсуву (виняток — мета-аналізи щодо поширеності), а також дослідження, де контрольна група була в режимі очікування або без лікування.

Результати.
У результаті було сформульовано 208 емпірично підтверджених тверджень про РДУГ. Їхню достовірність затвердили 80 авторів із 27 країн на 6 континентах. Весь зміст документа підтримали 366 фахівців, які його прочитали.

Висновки.
Багато висновків щодо РДУГ підтверджені мета-аналізами. Це дає підстави для чітких заяв про природу, перебіг, наслідки та лікування цього розладу, що є важливим для подолання міфів і зменшення стигми.

1. Вступ

Майже два десятиліття тому міжнародна команда науковців опублікувала першу Міжнародну консенсусну заяву про розлад дефіциту уваги і гіперактивності (РДУГ) (Barkley, 2002). Її метою було представити накопичену наукову базу, що підтверджує валідність РДУГ як психічного розладу, а також спростувати поширені хибні уявлення, які стигматизували пацієнтів, знижували довіру до медичних працівників і перешкоджали доступу до лікування (DosReis et al., 2010; Horton-Salway, 2013; McLeod et al., 2007; Mueller et al., 2012).

Цей документ є оновленням попередньої заяви, в якому систематизовано основні наукові відкриття за останні 20 років. Ми не ставили за мету створити енциклопедію про РДУГ чи надати клінічні настанови — такі документи наявні серед згаданих джерел. Наша мета — надати актуальну та достовірну інформацію про РДУГ, яка має надійну емпіричну підтримку.

2. Методи

Ми сформували перелік доказових тверджень про РДУГ шляхом експертного аналізу опублікованих високоякісних мета-аналізів та масштабних досліджень. Експертну оцінку здійснював Керівний комітет проєкту (див. додаток), до якого увійшли представники таких професійних організацій, як:

• Світова федерація з РДУГ,
• Європейська мережа з гіперкінетичних розладів (Eunethydis),
• Американське професійне товариство з РДУГ,
• Канадський альянс ресурсів з РДУГ (CADDRA),
• Азійська федерація з РДУГ,
• Латиноамериканська ліга з РДУГ,
• Асоціація професіоналів з РДУГ Австралії,
• Ізраїльське товариство з РДУГ,
• Саудівське товариство з РДУГ,
• Секція нейророзвиткових розладів Європейської психіатричної асоціації,
• Група рекомендацій з РДУГ у Німеччині,
• Мережа РДУГ Європейського коледжу нейропсихофармакології,
• Китайське товариство дитячої та підліткової психіатрії,
• Секція з РДУГ Світової психіатричної асоціації.

Щодо великих когортних досліджень, ми здійснили пошук у PubMed за ключовими словами:
ADHD [tiab] AND (nationwide [tiab] OR national [tiab] OR register [tiab] OR registry [tiab]) NOT review [Publication Type] NOT meta-analysis [Publication Type].

Для мета-аналізів використовували запит:
ADHD [All Fields] AND (meta-analysis [Title] OR meta-analytic [Title] OR systematic review [Title]).

Ми виключали мета-аналізи без оцінки публікаційного зсуву (крім мета-аналізів поширеності) та мета-аналізи лікувальних втручань, де використовувались контрольні групи очікування або стандартного лікування.

Крім тверджень про історію РДУГ і його діагностичні критерії, усі інші повинні були бути підтверджені або мета-аналізами, або масштабними дослідженнями з понад 2000 учасників.

Для опису сили ефектів ми використовували стандартну шкалу:

• Стандартизована середня різниця: мала = 0.20, помірна = 0.50, велика = 0.80
• Коефіцієнт кореляції: малий = 0.10, середній = 0.24, великий = 0.37

«Помірний» = «середній», «значний» = «великий». Малий ефект часто не помітний на індивідуальному рівні, але може мати вагоме значення для громадського здоров’я, якщо стосується поширеного чинника. Середній ефект може бути помітний уважному спостерігачу. Великий ефект зазвичай має клінічну значущість.

Відсутність певної теми в цьому документі не означає, що вона неважлива — швидше за все, для неї поки що не існує достатніх якісних досліджень або виявлена статистична неоднорідність. Після завершення підготовки документа ми запросили додаткових колег приєднатися до нього як підписантів, які підтримують викладене.

У цьому документі термін “доказовий” (evidence-based) застосовується до тверджень, що відповідають вищезазначеним критеріям. Ми визнаємо, що могли б бути застосовані й інші критерії — наприклад, виключення мета-аналізів з високою гетерогенністю або вимоги до ще більшої кількості учасників.

Таблиця 1. Узагальнення висновків

Висновки	Пункти
Синдром, який ми сьогодні називаємо РДУГ, описувався в медичній літературі ще з 1775 року.	1–13
Коли діагноз РДУГ встановлює ліцензований фахівець, він є чітко визначеним і валідним у будь-якому віці, навіть при наявності супутніх психіатричних розладів (що є поширеним явищем).	14–19
РДУГ частіше зустрічається у чоловіків і виявляється у 5,9 % підлітків і 2,5 % дорослих. Його було зафіксовано у дослідженнях, проведених у Європі, Скандинавії, Австралії, Азії, на Близькому Сході, у Південній та Північній Америці.	20–25
РДУГ рідко виникає через один генетичний або середовищний чинник. У більшості випадків розлад спричинений сукупною дією багатьох чинників, кожен з яких має незначний вплив.	26–62
Люди з РДУГ часто мають нижчі результати у психологічних тестах, що оцінюють функціонування мозку, однак ці тести не можна використовувати для діагностики РДУГ.	63–70
Дослідження нейровізуалізації виявляють незначні відмінності у структурі та функціонуванні мозку людей з РДУГ порівняно з тими, хто його не має. Однак ці відмінності також не є діагностичними.	71–77
Люди з РДУГ мають підвищений ризик ожиріння, астми, алергій, цукрового діабету, гіпертензії, проблем зі сном, псоріазу, епілепсії, інфекцій, що передаються статевим шляхом, порушень зору, імунних і метаболічних розладів.	78–100
Люди з РДУГ мають підвищений ризик низької якості життя, розладів, пов’язаних із вживанням речовин, випадкових травм, низьких освітніх досягнень, безробіття, азартних ігор, підліткової вагітності, труднощів у соціалізації, правопорушень, самогубств і передчасної смерті.	101–136
Дослідження економічного тягаря свідчать, що РДУГ щороку коштує суспільству сотні мільярдів доларів у глобальному масштабі.	137–147
Регуляторні органи в усьому світі підтвердили, що низка препаратів є безпечними та ефективними для зменшення симптомів РДУГ (це доведено рандомізованими контрольованими клінічними дослідженнями).	148–157
Лікування препаратами для РДУГ знижує ризик випадкових травм, черепно-мозкових травм, залежності, куріння, низьких освітніх досягнень, переломів, інфекцій, що передаються статевим шляхом, депресії, самогубств, злочинності та підліткової вагітності.	158–177
Побічні ефекти препаратів для РДУГ зазвичай є легкими й можуть бути скориговані зміною дози або самого препарату.	178–188
Стимулювальні препарати для РДУГ є ефективнішими, ніж нестимулювальні, але також частіше використовуються неналежним чином або зловживаються.	189–194
Немедикаментозні методи лікування РДУГ менш ефективні щодо симптомів, ніж медикаментозне лікування, але часто корисні для вирішення супутніх проблем, які залишаються після оптимізації медикаментозної терапії.	195–208

3. Огляд результатів

Наша стратегія пошуку привела до формування 208 емпірично підтверджених тверджень щодо РДУГ. Деталі наведено в діаграмі PRISMA (Додатковий рисунок 1). Статус включених тверджень як емпірично обґрунтованих був затверджений 80 авторами з 27 країн та 6 континентів (Додатковий рисунок 2). Зміст цього документа підтримали 366 осіб, які його прочитали й погодилися з викладеним у ньому (Додаткова таблиця 2). Таблиця 1 узагальнює наші висновки та вказує номери тверджень, які їх підтверджують. Обмеженням цієї консенсусної заяви є те, що ми не наводимо добре встановлених наукових висновків, для яких не існує мета-аналізів або дуже масштабних досліджень. Відсутність таких досліджень не завжди свідчить про відсутність ефекту.

4. Коротка історія: РДУГ — це не новий розлад

Концепція РДУГ має довгу історію, яка починається з клінічних описів у європейській медичній літературі. Клінічна значущість ознак і симптомів розладу визнається понад два століття. Хоча ці ранні описи не використовували термін «РДУГ», вони описували дітей з такими симптомами та порушеннями, які сьогодні розглядаються як прояви РДУГ. Для більш детальної історії див. (Lange et al., 2010; Taylor, 2011; Weikard, 1799). Ось деякі основні моменти з ранньої історії РДУГ:

1

1775: Мельхіор Адам Вайкард, німецький лікар, описав симптоми, подібні до РДУГ, у медичному підручнику.

2

1798: Александр Крайтон (Royal College of Physicians, Велика Британія) описав подібний розлад у медичному тексті (Palmer and Finger, 2001).

3

1845: Генріх Гоффман описав гіперактивність і порушення уваги у дитячій книзі, яка задокументувала поведінку, подібну до РДУГ (Hoffmann, 1990).

4

1887–1901: Bourneville, Boulanger, Paul-Boncour, Philippe — опис РДУГ-подібних станів у французькій медичній літературі (Martinez-Badia and Martinez-Raga, 2015).

5

1902: Джордж Стілл, лікар у Великій Британії, першим описав розлад у науковому журналі (Still, 1902a,b,c).

6

1907: Аугусто Відаль Перера, Іспанія — вперше описав вплив неуважності та гіперактивності у школярів (Vidal Perera, 1907).

7

1917: Гонсало Родрігес-Лафора (Іспанія) пов’язав симптоми РДУГ із генетичними порушеннями мозку (Lafora, 1917).

8

1932: Крамер і Поллнов (Німеччина) описали гіперкінетичний розлад — термін, пізніше прийнятий ВООЗ (Kramer and Pollnow, 1932; Neumarker, 2005).

9

1937: Чарльз Бредлі (США) виявив, що амфетамін зменшує симптоми, подібні до РДУГ (Bradley, 1937).

10

1940-ві: симптоми РДУГ позначались як «мінімальна мозкова дисфункція».

11

1956–1958: з’явилися перші вказівки на збереження симптомів у дорослому віці (Morris et al., 1956; O’Neal and Robins, 1958).

12

1960-ті: FDA США схвалило метилфенідат (Ріталін) для поведінкових розладів у дітей.

13

Від 1970-х до сьогодні: діагностичні критерії еволюціонували на основі досліджень перебігу, лікування та сімейної історії.

5. Як діагностується РДУГ?

РДУГ може бути діагностований лише ліцензованим клініцистом, який проводить інтерв’ю з батьками, опікунами та/або самим пацієнтом для документування критеріїв розладу (American Psychiatric Association, 2013; Chinese Society of Psychiatry, 2001; Faraone et al., 2015; Feldman and Reiff, 2014; Pearl et al., 2001; Stein, 2008; World Health Organization, 2018). РДУГ не може бути діагностований лише за допомогою опитувальників, нейропсихологічних тестів або методів візуалізації мозку.

Діагноз РДУГ критикували за те, що він є суб’єктивним, оскільки не базується на біологічному тесті. Ця критика є безпідставною. РДУГ відповідає стандартним критеріям валідності психічного розладу, сформульованим Робінсом і Гузом (Faraone, 2005; Robins and Guze, 1970). Розлад вважається валідним тому, що:

1. підготовлені спеціалісти в різних країнах і умовах погоджуються щодо наявності чи відсутності РДУГ, використовуючи чітко визначені критерії;
2. діагноз корисний для прогнозування:
   a) супутніх проблем (наприклад, труднощів з навчанням у школі);
   b) майбутніх наслідків (наприклад, ризику розвитку залежностей);
   c) реакції на лікування (наприклад, медикаментозне чи психологічне);
   d) особливостей, які свідчать про спільні причини розладу (наприклад, генетичні чи нейровізуалізаційні дані) (Faraone, 2005).

Професійні асоціації підтримали та опублікували настанови щодо діагностики РДУГ (Alliance, 2011; Banaschewski et al., 2018; Bolea-Alamanac et al., 2014; Crunelle et al., 2018; Flisher and Hawkridge, 2013; Graham et al., 2011; Kooij et al., 2019; National Collaborating Centre for Mental Health, 2018; National Institute for Health Care and Excellence, 2018a,b; Pliszka, 2007; Schoeman and Liebenberg, 2017; Seixas et al., 2012; Taylor et al., 2004; Wolraich et al., 2011).

Основні положення діагностики:

14
Для встановлення діагнозу необхідне:

1. наявність симптомів неуважності та/або гіперактивності-імпульсивності, що не відповідають віковій нормі, упродовж щонайменше 6 місяців;
2. прояв симптомів у різних середовищах (наприклад, вдома та в школі);
3. наявність функціональних порушень, викликаних цими симптомами;
4. початок симптомів і порушень у ранньому або середньому дитинстві;
5. відсутність іншого розладу, який краще пояснює наявні симптоми (American Psychiatric Association, 2013; World Health Organization, 2018; Yi and Jing, 2015).

15
Клінічна презентація РДУГ може бути описана як:

• переважно неуважна,
• переважно гіперактивно-імпульсивна або
• комбінована, залежно від характеру симптомів (American Psychiatric Association, 2013).

Мета-аналізи показують, що неуважність сильніше асоціюється з академічними труднощами, низькою самооцінкою, негативними професійними результатами та нижчим рівнем загальної адаптації. Симптоми гіперактивності-імпульсивності пов’язані з відторгненням з боку однолітків, агресією, ризикованою поведінкою під час водіння та нещасними випадками. Патерни супутніх розладів також різняться між цими підтипами (Willcutt et al., 2012).

16
РДУГ порушує функціонування навіть у людей з високим інтелектом, тому розлад може бути діагностований і в цієї групи. Популяційне когортне дослідження понад 5700 дітей показало, що не було значущих відмінностей між дітьми з високим, середнім і низьким IQ щодо віку появи критеріїв РДУГ, частоти супутніх розладів навчання, психіатричних діагнозів, вживання речовин і частоти призначення стимуляторів (Katusic et al., 2011; Rommelse et al., 2017).

17
У підлітковому та молодому віці багато людей із РДУГ у дитинстві продовжують страждати від цього розладу, хоча вони часто виявляють знижену гіперактивність та імпульсивність, зберігаючи симптоми неуважності (Faraone et al., 2006).

18
Багато великих епідеміологічних і клінічних досліджень показують, що РДУГ часто поєднується з іншими психіатричними розладами, особливо депресією, біполярним розладом, розладами аутистичного спектра, тривожними розладами, опозиційно-викличним розладом, поведінковим розладом, розладами харчової поведінки та розладами, пов’язаними з вживанням речовин (Bernardi et al., 2012; Chen et al., 2018c; Groenman et al., 2017; Nazar et al., 2016; Solberg et al., 2018; Tung et al., 2016; Yao et al., 2019). Їхня наявність не виключає діагнозу РДУГ.

19
Мета-аналіз 25 досліджень із понад 8 мільйонами учасників показав, що діти та підлітки, які є відносно молодшими за своїх однокласників, частіше отримують діагноз РДУГ (Caye et al., 2020).

6. Наскільки поширений РДУГ?

РДУГ зустрічається як у розвинених, так і в країнах, що розвиваються, і частіше у чоловіків, ніж у жінок. Його поширеність не зросла за останні три десятиліття, хоча через підвищене розпізнавання з боку клініцистів, цей розлад сьогодні діагностується частіше, ніж раніше.

20
Мета-аналіз 19 досліджень із понад 55 000 учасників показав, що 5,9 % підлітків відповідають діагностичним критеріям РДУГ (Willcutt, 2012). Інший мета-аналіз, що включав 135 досліджень і близько 250 000 підлітків, не виявив суттєвих відмінностей у поширеності між Північною Америкою, Європою, Азією, Африкою, Південною Америкою та Океанією (Polanczyk et al., 2014).

21
Цей самий мета-аналіз також не виявив зростання поширеності РДУГ серед дітей і підлітків за останні три десятиліття (Polanczyk et al., 2014). Хоча поширеність РДУГ не змінилася, великі дослідження з США та Швеції показали, що РДУГ останнім часом діагностується частіше, що відображає зміни в адміністративній і клінічній практиці (Rydell et al., 2018; Song et al., 2019; Xu et al., 2018).

22
Мета-аналіз шести досліджень із понад 5300 учасниками оцінив поширеність РДУГ у дорослих на рівні 2,5 % (Simon et al., 2009). Інший мета-аналіз, що охопив 20 досліджень у 13 країнах (понад 26 000 учасників), виявив 2,8 % дорослих, які відповідають діагностичним критеріям РДУГ (Fayyad et al., 2017). Нижча поширеність у дорослих порівняно з підлітками узгоджується з мета-аналізом 21 дослідження (понад 1600 учасників), який показав, що лише один із шести підлітків із РДУГ зберігає повний діагноз у 25 років, тоді як половина має залишкові порушення (Faraone et al., 2006).

23
Мета-аналіз дев’яти досліджень (понад 32 000 літніх людей) показав поширеність РДУГ 2,2 % за опитувальниками, що зменшувалась до 1,5 % серед людей віком від 50 років. Однак інший мета-аналіз тих самих дослідників, що охопив понад 11,7 млн осіб із клінічними діагнозами РДУГ, виявив поширеність лише 0,2 % серед людей віком від 50 років. Третій мета-аналіз (чотири дослідження, понад 9,2 млн учасників) показав, що рівень лікування РДУГ серед осіб віком від 50 років становив лише 0,02 % (Dobrosavljevic et al., 2020).

24
Мета-аналіз 19 досліджень із понад 150 000 темношкірих підлітків у США виявив поширеність РДУГ на рівні 14 %. Автори зробили висновок: «Особи чорної раси мають вищий ризик діагностування РДУГ порівняно з загальним населенням США. Ці результати підкреслюють необхідність розширення скринінгу та моніторингу РДУГ серед представників чорної раси з різним соціальним походженням» (Cénat et al., 2021).

25
РДУГ частіше зустрічається серед чоловіків. Мета-аналіз оцінок батьків у 29 дослідженнях (понад 42 000 учасників) та оцінок вчителів у 24 дослідженнях (понад 56 000 учасників) показав співвідношення чоловіки/жінки приблизно 2:1 (Willcutt, 2012).

7. Що спричиняє РДУГ?

Для більшості людей з РДУГ розлад виникає внаслідок накопичення численних генетичних і середовищних факторів ризику (Faraone et al., 2015). Екологічні ризики, пов’язані з РДУГ, мають свій вплив дуже рано — у перинатальний або ранній постнатальний період. У поодиноких випадках симптоми, подібні до РДУГ, можуть бути зумовлені екстремальною депривацією в ранньому віці (Kennedy et al., 2016), поодинокими генетичними аномаліями (Faraone and Larsson, 2018) або черепно-мозковою травмою в ранньому дитинстві (Stojanovski et al., 2019). Ці дані допомагають краще розуміти причини РДУГ, але не є корисними для встановлення діагнозу.

Зв’язки між окремими середовищними чинниками та появою РДУГ мають дуже високий рівень доказової підтримки. Деякі з них мають сильні докази причинного зв’язку, однак у більшості випадків залишається ймовірність, що ці асоціації зумовлені одночасним впливом генетичних і середовищних факторів. Тому ми називаємо такі фактори корелятами ризику (а не прямими причинами) РДУГ у пренатальному та постнатальному періодах.

Описані нижче генетичні та середовищні фактори ризику не є специфічними лише для РДУГ.

7.1. Генетичні причини РДУГ

26
Огляд 37 досліджень близнюків у США, Європі, Скандинавії та Австралії засвідчив, що гени та їх взаємодія із середовищем відіграють значну роль у виникненні РДУГ (Faraone and Larsson, 2018; Larsson et al., 2014a; Pettersson et al., 2019).

27
У дослідженні асоціацій на рівні всього геному міжнародна команда проаналізувала ДНК понад 20 000 людей із РДУГ і понад 35 000 без РДУГ із США, Європи, Скандинавії, Китаю та Австралії. Було виявлено багато генетичних варіантів ризику, кожен із яких має незначний внесок, але разом вони підтверджують полігенну природу більшості випадків РДУГ (Demontis et al., 2019). Цей полігенний ризик РДУГ також асоціюється з загальною психопатологією (Brikell et al., 2020) та з низкою інших психіатричних розладів (Lee et al., 2019a,b).

28
Інші гени були визначені як потенційно пов’язані з РДУГ у результаті мета-аналізів, але їхній статус залишається невизначеним до підтвердження у дослідженнях на рівні всього геному. Ці гени: ANKK1 (Pan et al., 2015), DAT1 (Grunblatt et al., 2019b), LRP5 та LRP6 (Grunblatt et al., 2019a), SNAP25 (Liu et al., 2017b), ADGRL3 (Bruxel et al., 2020), DRD4 та BAIAP2 (Bonvicini et al., 2020, 2016).

29
Полігенний ризик РДУГ дозволяє прогнозувати рівень симптомів РДУГ у загальній популяції, що свідчить про те, що генетичні фактори, пов’язані з РДУГ як розладом, також впливають на субклінічні рівні симптомів (Demontis et al., 2019; Taylor et al., 2019).

30
У загальній популяції особи з високим полігенним ризиком РДУГ частіше мають діагноз РДУГ, тривожні або депресивні розлади (Li, 2019; Martin et al., 2018).

31
РДУГ також може бути наслідком рідкісних моногенних мутацій (Faraone and Larsson, 2018) або аномалій хромосом (Cederlof et al., 2014). Дослідження ДНК понад 8000 дітей з РАС і/або РДУГ та 5000 контрольних осіб показало, що у дітей з РДУГ або РАС частіше трапляються рідкісні генетичні мутації порівняно з контрольною групою (Satterstrom et al., 2019).

32
Дослідження родин, близнюків і ДНК показують, що генетичні та середовищні фактори частково спільні між РДУГ і багатьма іншими психічними розладами, зокрема: шизофренією, депресією, біполярним розладом, аутизмом, опозиційною поведінкою, розладами харчування та залежністю. Вони також частково спільні з деякими соматичними станами, як-от мігрень та ожиріння (Demontis et al., 2019; Faraone and Larsson, 2018; Ghirardi et al., 2018; Lee et al., 2019a,b; Lee et al., 2013; Anttila et al., 2018; Tylee et al., 2018; van Hulzen et al., 2017; Vink and Schellekens, 2018; Brikell et al., 2018; Chen et al., 2019a; Yao et al., 2019).
Однак існують також унікальні генетичні ризики, притаманні саме РДУГ.
Спільні ризики свідчать про спільну патофізіологію цих розладів — порушення нейророзвитку та змін у мозку, які сприяють виникненню розладів.

33
Дуже масштабні родинні дослідження вказують на генетичний чи сімейний зв’язок між РДУГ та автоімунними захворюваннями (Li et al., 2019), гіпоспадією (Butwicka et al., 2015) та інтелектуальною недостатністю (Faraone and Larsson, 2018).

7.2. Середовищні кореляти РДУГ: вплив токсичних речовин

34
Пара мета-аналізів виявила незначні кореляції між навантаженням свинцем і симптомами неуважності (27 досліджень, понад 9300 підлітків) та симптомами гіперактивності-імпульсивності (23 дослідження, понад 7800 підлітків) (Goodlad et al., 2013). Новіший мета-аналіз 14 досліджень за участі понад 17 000 дітей показав, що вищий рівень свинцю в крові асоціюється з чотириразовим зростанням імовірності РДУГ (Nilsen and Tulve, 2020).
Дослідження за участі понад 2500 підлітків із Національного обстеження здоров’я і харчування США показало, що діти з рівнем свинцю у верхній третині мали у 2.3 раза вищу ймовірність діагнозу РДУГ порівняно з тими, хто мав рівень у нижній третині (Froehlich et al., 2009). Аналогічне дослідження з понад 4700 учасниками виявило, що діти з найвищою п’ятою частиною рівня свинцю мали вчетверо вищу ймовірність РДУГ порівняно з найнижчою п’ятою (Braun et al., 2006).

35
Три мета-аналізи, що включили понад двадцять досліджень із загальною вибіркою понад 3 мільйони осіб, виявили, що пренатальний вплив куріння матері пов’язаний із понад 50 % зростанням ризику виникнення РДУГ (Huang et al., 2018a; Dong et al., 2018; Nilsen and Tulve, 2020).
Цей зв’язок також виявлявся у великих популяційних дослідженнях (Joelsson et al., 2016; Obel et al., 2016; Skoglund et al., 2014), однак зникав після корекції на сімейний анамнез РДУГ, що вказує на вплив спільних генетичних чи сімейних чинників, які підвищують ризик і для куріння, і для РДУГ.

36
Мета-аналіз дев’яти досліджень на трьох континентах із понад 100 000 учасників встановив, що дитяче пасивне куріння пов’язане з 60 % вищою ймовірністю РДУГ. Але рівень причинного зв’язку залишився неясним через можливі плутані змінні (Huang et al., 2021).

37
Мета-аналіз 15 подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (219 учасників) показав, що штучні барвники в їжі асоціюються з незначним підвищенням гіперактивності у дітей (Schab and Trinh, 2004).
Інший мета-аналіз 20 досліджень (794 учасники) виявив дуже невелике підвищення симптомів РДУГ, але лише за оцінками батьків, а не вчителів чи сторонніх спостерігачів (Nigg et al., 2012).

38
Тайванське дослідження понад 10 000 пологів виявило, що вживання ацетамінофену (парацетамолу) під час вагітності асоціюється з 33 % вищою ймовірністю РДУГ у дітей (Chen et al., 2019b).
Інше дослідження з Норвегії (113 000 дітей, 2246 із РДУГ) виявило дозозалежний зв’язок між пренатальним вживанням ацетамінофену та РДУГ (Ystrom et al., 2017).

39
Національне когортне дослідження в Данії (913 000 дітей, народжених 1997–2011) встановило, що пренатальний вплив вальпроату (протиепілептичного препарату) пов’язаний із 50 % підвищенням ризику РДУГ. Інші протиепілептичні засоби таких асоціацій не показали (Christensen et al., 2019).

40
У дослідженні норвезького реєстру 297 дітей із РДУГ і 553 контрольних дитини було випадково відібрано з популяції понад 24 000. Діти матерів із найвищим рівнем метаболітів фталатів мали у три рази вищу ймовірність мати РДУГ, навіть після врахування таких змінних, як вік матері, освіта, сімейний стан та куріння під час вагітності (Engel et al., 2018).

41
Органофосфатні пестициди — потужні нейротоксини. У вибірці з 1139 дітей у США десятикратне підвищення рівня метаболітів органофосфатів (DMAP) асоціювалось із 55 % підвищенням ймовірності РДУГ. У дітей із виявленими рівнями найбільш поширеного метаболіту DMAP ймовірність РДУГ була вдвічі вищою, ніж у дітей без виявлених рівнів (Bouchard et al., 2010).

42
Мета-аналіз не виявив суттєвого зв’язку між РДУГ і двома класами забруднювачів повітря: твердими частинками (6 досліджень, понад 51 000 учасників) та оксидом азоту (5 досліджень, понад 51 000 осіб) (Zhang et al., 2020b).
Тайванське когортне дослідження понад 16 000 пар мати-дитина не виявило зв’язку між РДУГ і рівнями дрібних частинок, SO₂ чи NO₂ під час вагітності. Проте вплив оксиду азоту, поширеного транспортного забруднювача, асоціювався з 25 % вищою імовірністю РДУГ у перші 8 років життя (Shih et al., 2020).

43
Південнокорейське когортне дослідження (2013–2015), яке використало національний реєстр страхування та щоденні дані про рівень трьох забруднювачів з 318 станцій моніторингу, зафіксувало, що сплески NO₂, SO₂ і твердих частинок асоціювалися відповідно з 47 %, 27 % і 12 % зростанням госпіталізацій через РДУГ наступного дня. Не було виявлено відмінностей за статтю чи віком підлітків (Park et al., 2020).

44
Мета-аналіз дев’яти європейських популяційних досліджень (4826 пар мати-дитина) оцінив вплив перфторалкільних речовин (PFAS) через грудне молоко у немовлят. Асоціації з РДУГ виявлено не було (Forns et al., 2020).

45
Мета-аналіз семи досліджень з шести країн на трьох континентах (понад 25 000 учасників) не виявив зв’язку між споживанням цукру та РДУГ у підлітків (Farsad-Naeimi et al., 2020).

7.3. Середовищні кореляти РДУГ: нестача поживних речовин

46
Пара мета-аналізів не виявила відмінностей у рівнях сироваткового заліза між підлітками з РДУГ та без нього (6 досліджень, 617 учасників), однак було виявлено незначне або помірне зниження рівня феритину, білка, що зберігає залізо (10 досліджень, понад 2100 учасників) (Wang et al., 2017).
Аналогічна пара мета-аналізів також не виявила відмінностей у рівнях сироваткового заліза (6 досліджень, понад 1700 учасників), але зафіксувала незначне або помірне зниження рівня феритину (12 досліджень, понад 6000 учасників) (Tseng et al., 2018).

47
Мета-аналіз дев’яти досліджень із 586 учасниками показав, що в дітей і підлітків з РДУГ рівень омега-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) в крові був помірно нижчим, ніж у контрольної групи (Hawkey and Nigg, 2014).

48
У популяційно-реєстровому дослідженні «випадок-контроль» на основі національних реєстрів Фінляндії порівнювали 1067 дітей із РДУГ (народжені 1998–1999 роках) та 1067 підібраних за віком і статтю контрольних учасників. Було встановлено, що нижчий рівень вітаміну D у матерів під час вагітності асоціювався з приблизно 50 % вищою ймовірністю розвитку РДУГ у їхніх дітей (Sucksdorff et al., 2021).

7.4. Середовищні кореляти РДУГ: події під час вагітності та пологів

49
Мета-аналіз дванадцяти досліджень за участі понад 6000 учасників виявив, що народжені дуже передчасно або з дуже низькою вагою мали втричі вищу ймовірність розвитку РДУГ (Franz et al., 2018). Інший мета-аналіз, який об’єднав 85 досліджень із загальною вибіркою понад 4,6 мільйона новонароджених, виявив незначну або помірну кореляцію між низькою вагою при народженні та РДУГ (Momany et al., 2018).
У національному реєстровому дослідженні Швеції за участі 1,2 мільйона дітей виявлено поступове зростання ймовірності РДУГ зі зростанням ступеня недоношеності. Ці результати не були зумовлені наявністю родичів із РДУГ або соціально-економічним стресом (Lindstrom et al., 2011). Подібні результати були зафіксовані у Фінляндії при порівнянні понад 10 000 осіб із РДУГ та понад 38 000 контрольних учасників (Sucksdorff et al., 2015).

50
Мета-аналіз шести досліджень із загальною вибіркою 1,4 мільйона осіб виявив, що діти матерів із гіпертонічними розладами під час вагітності мали на 25 % вищу ймовірність розвитку РДУГ (Maher et al., 2018).

51
У національному когортному дослідженні Швеції, що охопило понад 2 мільйони дітей (з них 115 000 з РДУГ), було встановлено, що прееклампсія у матері під час вагітності асоціювалася з 15 % вищою ймовірністю РДУГ у нащадків.
Цей ризик зростав до понад 40 %, якщо плід був малим для гестаційного віку та зазнав впливу прееклампсії. Аналіз у межах родин показав, що ці результати не можуть бути пояснені генетичними або сімейними чинниками (Maher et al., 2020).

52
Два мета-аналізи — один із семи досліджень (понад 28 000 учасників), інший із трьох досліджень (понад 1,4 мільйона учасників) — виявили, що діти матерів з ожирінням мали приблизно на 60 % вищу ймовірність розвитку РДУГ (Jenabi et al., 2019; Sanchez et al., 2018).
Дослідження понад 80 000 пар мати-дитина в рамках Данської національної когортної програми вагітності показало майже на 50 % підвищений ризик РДУГ у дітей матерів із ожирінням, а також подвоєний ризик у дітей матерів із тяжким ожирінням (Andersen et al., 2018).

53
Мета-аналіз двох великих когортних досліджень із загальною кількістю понад 3,1 мільйона осіб показав незначну, але статистично значущу асоціацію між гіпертиреозом у матері під час вагітності та РДУГ у дітей. Другий мета-аналіз чотирьох когортних досліджень (понад 3,4 мільйона учасників) також виявив незначну, але значущу асоціацію з гіпотиреозом у матері. Роль можливих плутаних факторів не аналізувалась (Ge et al., 2020).

54
У національному когортному дослідженні Данії порівнювали понад 1 мільйон новонароджених — дітей матерів із одним або кількома викиднями в анамнезі з дітьми матерів без викиднів.
Після врахування численних потенційних змінних було встановлено, що діти матерів з одним викиднем мали на 9 % вищу ймовірність РДУГ, а з двома або більше викиднями — на 22 % вищу, порівняно з дітьми матерів без таких ускладнень. Ця тенденція “доза-відповідь” була статистично значущою (Wang et al., 2020).

7.5. Середовищні кореляти РДУГ: депривація, стрес, інфекції, бідність і травматичні події

55
Загальнонаціональне лонгітудинальне когортне дослідження в Тайвані, засноване на Національній базі медичного страхування, порівнювало понад 14 000 пацієнтів із ентеровірусною інфекцією (ER71) з такою ж кількістю контрольних осіб, підібраних за віком і статтю.
Після додаткової корекції на професію батька та рівень урбанізації місця проживання було виявлено, що пацієнти з ентеровірусною інфекцією мали на 25 % вищу ймовірність отримати діагноз РДУГ у майбутньому (Tseng et al., 2020).

56
Загальнонаціональне популяційне когортне дослідження в Данії порівнювало понад 29 000 дітей, народжених жінками, які втратили близького родича під час вагітності, з мільйоном інших дітей тієї ж когорти.
Було виявлено, що хлопчики, народжені жінками, які зазнали втрати під час вагітності, мали вдвічі вищу ймовірність розвитку РДУГ (Li et al., 2010).

57
Популяційне дослідження у США з понад 14 000 учасників у межах National Longitudinal Study of Adolescent Health встановило, що після корекції на демографічні, соціально-економічні та сімейні фактори ризику жорстокого поводження з дітьми, неуважний тип РДУГ був асоційований із досвідом сексуального насильства та фізичної занедбаності (Ouyang et al., 2008).

58
У національному когортному дослідженні з Південної Кореї, яке охоплювало понад 18 000 дітей із бази Національного страхування здоров’я, було встановлено, що нижчий рівень доходу в родині пов’язаний із вищими показниками РДУГ (Choi et al., 2017).
Шведське дослідження за участі понад 800 000 осіб показало подібні результати навіть після врахування спільних генетичних або сімейних факторів ризику (Larsson et al., 2014b).

59
Поздовжнє когортне дослідження на основі національного реєстру Данії з вибіркою в 1 мільйон осіб показало, що індикатори несприятливих обставин за Раттером були предикторами розвитку РДУГ.
Перебування дитини поза межами сім’ї (наприклад, інституційне виховання) було найсильнішим предиктором.
Низький соціальний клас, кримінальне минуле батька, психічні розлади у матері та серйозні сімейні конфлікти були помірно пов’язані з ризиком РДУГ. Великий розмір сім’ї не мав впливу (Ostergaard et al., 2016).

60
Загальнонаціональне дослідження в Данії на основі реєстрів охопило понад 630 000 підлітків і виявило зв’язок “доза-відповідь” між такими чинниками, як:

• низький рівень освіти батьків,
• безробіття батьків,
• відносна бідність батьків
  та ризиком розвитку РДУГ у дітей.

Комбінації соціальних труднощів мали кумулятивний ефект. Наприклад, поєднання відносної бідності, лише базової освіти й безробіття у батьків підвищувало ризик РДУГ у нащадків приблизно на 5 % (Keilow et al., 2020).

61
Когортне дослідження Шведського національного реєстру з понад 540 000 учасників показало дозозалежний зв’язок між накопиченням негативних подій у родині та РДУГ.

• Смерть у родині підвищувала ризик РДУГ на 60 %.
• Залежність, кримінальна поведінка або психіатричні розлади у батьків — подвоювали ризик.
• Нестабільне проживання та соціальна допомога також асоціювались із вищою імовірністю РДУГ (Bjorkenstam et al., 2018).

62
У вибірці з 4122 підлітків із РДУГ із Національного обстеження здоров’я дітей у США за 2016 рік було встановлено, що вища згуртованість сім’ї та підтримка з боку спільноти знижували ризик розвитку середнього або тяжкого РДУГ (Duh-Leong et al., 2020).

8. Що ми дізналися з вивчення мозку людей із РДУГ?

Існують два основні типи результатів досліджень мозку людей із РДУГ.
Перший — це дослідження результатів виконання психологічних тестів, які оцінюють психічні процеси.
Другий — це дослідження, що безпосередньо вивчають структуру або функції мозку за допомогою методів нейровізуалізації.

Хоча багато з цих досліджень виявили відмінності між людьми з РДУГ і без нього, ці відмінності зазвичай є невеликими і не є специфічними лише для РДУГ — аналогічні зміни виявляють і при інших розладах.
Тому ці результати не можуть використовуватись для діагностики РДУГ (Thome et al., 2012). Важливо, що виявлені зміни не спричинені медикаментозним лікуванням, і в деяких пацієнтів вони зменшуються або змінюються в міру того, як розлад минає з віком.

8.1. Порушення виконання когнітивних завдань

63
Мета-аналіз 137 досліджень із понад 9400 учасниками різного віку показав, що РДУГ пов’язаний із помірно нижчими показниками IQ та читання, а також більш вираженим зниженням результатів зі спелінгу та арифметики (Frazier et al., 2004).
Інший мета-аналіз 21 дослідження з понад 1900 дорослими дійшов висновку, що зниження IQ при РДУГ у дорослих є незначним і клінічно несуттєвим (Bridgett and Walker, 2006).

64
Серія мета-аналізів показала, що люди з РДУГ мають незначні або помірні труднощі з:

• абстрактним розв’язанням проблем і робочою пам’яттю (12 досліджень, 952 особи),
• фокусованою увагою (22 дослідження, 1493 особи),
• стійкою увагою (13 досліджень, 963 особи),
• вербальною пам’яттю (8 досліджень, 546 осіб) (Schoechlin and Engel, 2005).

Інший мета-аналіз (11 досліджень, 829 учасників) повідомив про помірну схильність осіб із РДУГ до “порушень правил” — типових когнітивних помилок (Patros et al., 2019).

65
Два мета-аналізи — один із 21 дослідженням (понад 3900 учасників), інший із 15 дослідженнями (понад 1000 учасників) — виявили, що особи з РДУГ мають помірну схильність обирати менші негайні винагороди замість більших відкладених (Jackson and MacKillop, 2016; Marx et al., 2021).

66
Мета-аналіз 37 досліджень (понад 2300 учасників) показав незначний або помірний зв’язок між РДУГ і ризикованим прийняттям рішень (Dekkers et al., 2016).
Ще один мета-аналіз (22 дослідження, 3850 дітей і підлітків) виявив, що особи з РДУГ демонструють помірну імпульсивність у завданнях на знижку затримки та відтермінування винагороди (Patros et al., 2016).

67
Останній мета-мета-аналіз включав 34 мета-аналізи нейрокогнітивного профілю РДУГ (усі вікові групи) у 12 доменах. Було виявлено помірні порушення в численних сферах: робоча пам’ять, варіативність часу реакції, гальмування реакції, інтелект/досягнення, планування/організація.
Вираженість ефектів була вищою у дітей і підлітків, ніж у дорослих (Pievsky and McGrath, 2018).

68
Мета-аналіз 49 досліджень із понад 8200 дітьми та підлітками засвідчив помірні порушення робочої пам’яті при РДУГ. Ці дефіцити зменшуються з віком (Ramos et al., 2020).

69
У серії мета-аналізів серед дітей і підлітків із РДУГ не було виявлено значущих відмінностей між статями у загальному рівні симптомів (15 досліджень, понад 3400 учасників), симптомах неуважності (26 досліджень, понад 5900) та гіперактивності-імпульсивності (24 дослідження, понад 4900) (Loyer Carbonneau et al., 2020).

70
Мета-аналіз РКД серед дітей дошкільного віку показав, що когнітивні тренування сприяли помірному покращенню робочої пам’яті (23 дослідження, понад 2000 учасників) і незначному або помірному покращенню інгібіторного контролю (26 досліджень, понад 2200 учасників) (Pauli-Pott et al., 2020).

8.2. Відмінності в мозку, виявлені за допомогою нейровізуалізації

71
Аналіз даних МРТ зі структурної візуалізації з 36 когорт (понад 4100 учасників) виявив, що в дітей із РДУГ дещо знижена загальна площа поверхні кори.
Та ж команда виявила, що деякі підкоркові ділянки мозку (лобові, поясні, скроневі) у дітей із РДУГ менші, зокрема товщина кори у скроневій зоні.
У 23 когортах (3242 учасники) у дітей із РДУГ також були менші об’єми базальних гангліїв, мигдалини, гіпокампа, внутрішньочерепного об’єму.
Ці відмінності не спостерігались у підлітків та дорослих (Hoogman et al., 2017, 2019) і були незначними або дуже незначними.

72
Порівняльні мета-аналізи показали, що зменшення об’єму сірої речовини у базальних гангліях та інсулі є специфічними для РДУГ (порівняно з ОКР; 30 наборів даних, 1870 учасників) (Norman et al., 2016), тоді як медіальні лобові зміни є специфічними для РАС (66 наборів даних, 3610 учасників) (Lukito et al., 2020).
Інше дослідження МРТ на основі 48 когорт (понад 12 000 учасників) виявило менший гіпокамп у РДУГ порівняно з ОКР і менший внутрішньочерепний об’єм у РДУГ порівняно з РАС та ОКР, що частково пояснюється різницею в IQ (Boedhoe et al., 2020).
У функціональних завданнях когнітивного контролю було виявлено зниження активації правої нижньої лобової кори та базальних гангліїв у РДУГ (Norman et al., 2016) порівняно з ОКР, а також порушення нижньої лобової кори у РДУГ порівняно з аутизмом (Lukito et al., 2020).

73
Мета-аналіз 10 досліджень дифузійно-тензорної МРТ (947 учасників) показав, що найпослідовніші відмінності білої речовини у РДУГ спостерігаються у задньому мозолистому тілі з поширенням на права цінгулюм, правий сагітальний шар та лівий тапетум. Це свідчить про порушення міжпівкульної взаємодії у задньо-парієтально-скроневих зонах уваги та довгих лобно-задніх асоціативних трактах, що беруть участь в увазі й сприйнятті (Chen et al., 2016).

74
Мета-аналіз 21 функціонального МРТ-дослідження (607 учасників) виявив, що в осіб із РДУГ спостерігається стабільне зниження активації у типових ділянках гальмування імпульсів — правій нижній лобовій корі, додатковій моторній зоні, базальних гангліях (Hart et al., 2013).
Ці результати були підтверджені в 2 інших мета-аналізах fMRI (33 набори/1161 учасник та 42 набори/2005 учасників) (Lukito et al., 2020; Norman et al., 2016).
Мета-аналіз 130 fMRI-досліджень (1914 учасників) не виявив загального узгодження ефектів, крім дисфункції базальних гангліїв при нейтральних завданнях та зниження активації нижньої лобової кори у чоловіків (Samea et al., 2019).

75
Мета-аналіз дев’яти досліджень (понад 1250 учасників) показав, що співвідношення тета/бета в ЕЕГ не є надійним діагностичним маркером РДУГ, хоча може мати прогностичне значення для деяких пацієнтів (Arns et al., 2013).

76
Мета-аналіз шести досліджень (148 учасників), що оцінювали негативність невідповідності (MMN — показник слухової сенсорної пам’яті та мимовільного переключення уваги), показав, що діти з РДУГ мали знижені амплітуди MMN порівняно зі здоровими дітьми, з невеликим або помірним ефектом (Cheng et al., 2016).

77
Мета-аналізи та систематичні огляди показують, що медикаменти, які застосовуються для лікування РДУГ, не асоціюються з виявленими структурними дефіцитами мозку (Hoogman et al., 2017, 2019; Lukito et al., 2020; Norman et al., 2016; Spencer et al., 2013), а навпаки — асоціюються з покращенням функціонування мозку, особливо в нижній лобовій корі та смугастому тілі (Hart et al., 2013; Lukito et al., 2020; Norman et al., 2016; Rubia et al., 2014; Spencer et al., 2013).

9. Які непсихіатричні медичні проблеми часто зустрічаються у людей із РДУГ?

Відносно новий напрямок досліджень РДУГ — вивчення того, які саме медичні захворювання трапляються частіше, ніж очікувалося, серед людей з цим розладом.
Варто памʼятати, що не всі люди з РДУГ матимуть усі, або хоча б один із перелічених станів.

9.1. Ожиріння

78
Національне реєстрове дослідження у Швеції за участі понад 2,5 мільйона осіб показало, що пацієнти з РДУГ мали втричі вищий ризик ожиріння, ніж їхні брати, сестри та двоюрідні родичі без РДУГ. Також було виявлено, що РДУГ та клінічне ожиріння мають сімейну ко-агрегацію, і сила цього звʼязку зростає зі ступенем генетичної спорідненості (Chen et al., 2018c).

79
Мета-аналіз показав, що порівняно з нормально розвиненими людьми:

• діти та підлітки з нелікованим РДУГ мали на 20 % вищу ймовірність мати надмірну вагу або ожиріння (15 досліджень, понад 400 000 учасників);
• дорослі з нелікованим РДУГ — майже на 50 % вищу ймовірність (9 досліджень, понад 45 000 учасників) (Nigg et al., 2016).
  Мета-аналізи 12 досліджень (понад 180 000 учасників) засвідчили, що особи з нелікованим РДУГ мали на 40 % вищий ризик ожиріння, у той час як ліковані пацієнти з РДУГ не відрізнялися від типово розвинених осіб (Cortese et al., 2016b).

9.2. Алергії та астма

80
У шведському національному реєстровому дослідженні за участі понад 1,5 мільйона осіб було виявлено, що особи з астмою мали на 45 % вищу ймовірність мати РДУГ, навіть після корекції на релевантні змінні (Cortese et al., 2018b).
Когортне дослідження майже 1 мільйона новонароджених у Данії показало, що діти, народжені від матерів з астмою, мали на 40 % вищу ймовірність розвитку РДУГ (Liu et al., 2019b).

81
Мета-аналіз шести лонгітудинальних досліджень (понад 50 000 учасників) виявив, що особи з астмою або атопічною екземою мали на третину вищу ймовірність мати РДУГ, ніж контрольна група.
Мета-аналіз трьох досліджень із понад 48 000 учасників виявив, що особи з алергічним ринітом мали приблизно на 50 % вищу ймовірність мати РДУГ (van der Schans et al., 2017).

9.3. Цукровий діабет

82
Ретроспективний аналіз понад 650 000 дітей та підлітків із німецьких баз даних діагнозів і призначень виявив, що РДУГ на 40 % частіше діагностували серед дітей із цукровим діабетом 1 типу (ЦД1) (Kapellen et al., 2016).

83
Багатоцентрове реєстрове дослідження в Німеччині серед понад 56 000 дітей та підлітків показало, що пацієнти з РДУГ і ЦД1 удвічі частіше мали діабетичний кетоацидоз, ніж пацієнти з ЦД1 без РДУГ. Також виявлено значущі відмінності у рівні HbA1c, і зроблено висновок, що діти з РДУГ і ЦД1 мають гірший метаболічний контроль, ніж ті, хто має лише ЦД1 (Hilgard et al., 2017).

84
У лонгітудинальному дослідженні, що базувалося на Національній базі медичного страхування Тайваню, було залучено понад 35 000 пацієнтів із РДУГ і понад 70 000 підібраних за віком і статтю контрольних осіб. Підлітки та молоді дорослі з РДУГ мали майже втричі вищу ймовірність розвитку ЦД2 (Chen et al., 2018b).

85
У когортному дослідженні з використанням декількох національних реєстрів Швеції проаналізовано понад 1,6 мільйона осіб віком 50–64 роки. Поширеність ЦД2 серед дорослих з РДУГ була на 70 % вищою, ніж у контрольній групі (Chen et al., 2018c).

86
Мета-аналіз показав, що преекзистентний діабет 1 типу у матері був пов’язаний із незначним підвищеним ризиком РДУГ у нащадків (4 дослідження, понад 5 мільйонів осіб).
Аналогічний зв’язок спостерігався для батьківського ЦД1 (3 дослідження, 4,7 млн) та материнського ЦД2 (2 дослідження, 2,6 млн) (Zeng et al., 2020).
Шведське дослідження, яке охопило всіх 15 615 дітей, народжених після того, як батьки отримали діагноз ЦД1, виявило, що ці діти мали на 30 % вищу ймовірність діагнозу РДУГ після корекції на інші фактори (Ji et al., 2018).

9.4. Інші соматичні захворювання

87
Мета-аналіз 18 досліджень за участі понад 2500 дітей і підлітків виявив помірний зв’язок між РДУГ та порушенням дихання під час сну (Sedky et al., 2014).

88
Мета-аналіз досліджень сну у дорослих з РДУГ не виявив значущих відмінностей у порівнянні з типово розвиненими дорослими за даними полісомнографії: латентність настання сну, стадії сну (1, 2, повільнохвильовий, REM), ефективність сну, загальний час сну, затримка REM і пробудження після сну — всі показники були схожими (4–3 дослідження, 121–222 учасники).
Однак у групі з РДУГ спостерігалась значно більша латентність настання сну та помірно нижча ефективність сну.
Суб’єктивна оцінка сну в осіб з РДУГ засвідчила:

• помірно більші труднощі із засинанням (8 досліджень, понад 1700 осіб),
• помірно частіші нічні пробудження та менше відчуття відпочинку після сну (5 досліджень, понад 1100),
• помірно гіршу загальну якість сну (5 досліджень, понад 800) (Lugo et al., 2020).

89
У національному реєстровому дослідженні Норвегії, що охопило понад 1,2 мільйона чоловіків і жінок, виявлено, що чоловіки з РДУГ на 30 % частіше мали псоріаз, а жінки — більш ніж на 50 % частіше, ніж контрольна група (Hegvik et al., 2018).

90
Загальнонаціональне когортне дослідження в Тайвані (понад 8000 осіб з РДУГ і 32 000 контролів) виявило, що особи з РДУГ мали:

• удвічі вищу поширеність анкілозивного спондиліту, виразкового коліту та аутоімунного тиреоїдиту,
• понад 50 % вищу ймовірність астми, алергічного риніту й атопічного дерматиту (Chen et al., 2017a).

91
Когортне дослідження понад 900 000 дітей у Данії виявило, що епілепсія асоціюється з 2,7-кратним підвищенням ризику РДУГ (Bertelsen et al., 2016).
Інше дослідження на понад 12 000 осіб у Тайвані виявило, що епілепсія підвищує ризик РДУГ у 2,5 раза, а наявність РДУГ — підвищує ризик епілепсії у 4 рази (Chou et al., 2013).

92
Реєстрове дослідження Швеції (1,9 мільйона осіб) показало, що люди з епілепсією у 3,5 раза частіше мають РДУГ.

• Якщо мати мала епілепсію — ризик РДУГ зростав на 85 %,
• якщо батько, брат або сестра — на 50–60 %,
• якщо двоюрідний брат або сестра — на 15 %.
  Генетичні фактори пояснювали 40 % варіативності, а несподільні середовищні фактори — ще 50 % (Brikell et al., 2018).

93
Поздовжнє дослідження в Тайвані (понад 18 000 підлітків і молодих дорослих із РДУГ, понад 70 000 контролів) показало, що особи з РДУГ у понад 3 рази частіше мали інфекції, що передаються статевим шляхом, навіть після корекції на демографічні та психіатричні чинники, а також медикаментозне лікування (Chen et al., 2018a).

94
Когортне дослідження у Швеції (1,1 мільйона осіб) встановило, що госпіталізація через тяжкі інфекції вдвічі підвищувала ризик подальшого діагнозу РДУГ. Серед тих, хто отримував протимікробне лікування, ризик діагнозу РДУГ був удвічі нижчим (Kohler-Forsberg et al., 2019).

95
Національне когортне дослідження в Данії майже на мільйоні осіб показало, що:

• діти з аутоімунними захворюваннями мали на 24 % вищу ймовірність РДУГ,
• аутоімунні захворювання у матері — на 12 % підвищений ризик у нащадків,
• аутоімунні захворювання у батька — не мали значущого ефекту (Nielsen et al., 2017).

96
За даними тайванської національної бази, понад 116 000 дітей із РДУГ порівняли з 116 000 підібраними контролями. У РДУГ-групі виявлено:

• на 90 % вищу ймовірність амбліопії (ледачого ока),
• на 80 % вищу ймовірність астигматизму,
• удвічі більший ризик гетеротропії (розходження очей у спокої) (Ho et al., 2020).
  Інше дослідження з цієї ж бази (6817 дітей з амбліопією, 27 000 контролів) показало, що особи з амбліопією мали у 1,8 раза вищий ризик розвитку РДУГ (Su et al., 2019).

97
У дослідженні понад 2,5 млн дітей у Німеччині особи з РДУГ були:

• у 9 разів частіше з метаболічними розладами,
• у 5 разів — із вірусною пневмонією,
• у 4 рази — з порушеннями лейкоцитів,
• у 3 рази — із нирковою недостатністю, гіпертензією або ожирінням,
• у 2,5 раза — з ЦД2 або мігренню,
• удвічі — з астмою або атопічним дерматитом,
• на 50 % частіше — з глаукомою (Akmatov et al., 2019).
  У бразильському дослідженні (5671 дитина) мігрень увосьмеро частіше спостерігалась серед осіб із РДУГ (Arruda et al., 2020).

98
У тайванському дослідженні понад 59 000 хлопців із РДУГ та 52 000 контролів було виявлено, що РДУГ удвічі підвищує ймовірність розвитку дисфункції яєчок (Wang et al., 2019).

99
Національне когортне дослідження у Швеції порівнювало понад 19 000 дітей із підтвердженою біопсією целіакією із понад 95 000 контрольними учасниками.
Було виявлено 29 % підвищення ризику РДУГ, що зростало до 39 % при обмеженні аналізу лише дорослими діагнозами РДУГ.
Однак при порівнянні 13 000 дітей з целіакією з їх 18 000 нецеліакійними братами і сестрами, ці відмінності стали незначущими, що свідчить про вплив плутаних факторів (Lebwohl et al., 2020).

100
Загальнонаціональне шведське дослідження проаналізувало медичні записи всіх осіб віком 18–64 років, які проживали у Швеції в 2013 році. Було виявлено 41 840 осіб, які отримали принаймні один рецепт на ліки від РДУГ.

• Молоді дорослі з РДУГ мали вчетверо вищу ймовірність отримувати соматичні супутні призначення і в 15 разів вищу — психотропні препарати.
• У дорослих віком 30–49 років ймовірність була у 6 і 21 разів вищою відповідно.
• У осіб віком 50+ — у 7 і 18 разів відповідно.
  Найчастіше призначали препарати:
• для дихальної системи (астма, алергії),
• для травного тракту і метаболізму (ІПП при виразці, ГЕРХ),
• для серцево-судинної системи (гіпертензія, аритмії) (Zhang et al., 2020a).

10. Який вплив має РДУГ на пацієнтів і родини?

РДУГ — це розлад, який асоціюється з серйозними труднощами та/або порушенням повсякденного функціонування.
Хоча, як описано нижче, з РДУГ пов’язано багато серйозних несприятливих наслідків, типовий пацієнт не стикається з усіма — або навіть з більшістю — цих проблем.
Багато людей з РДУГ живуть повноцінним і продуктивним життям, особливо за умови отримання лікування.

10.1. Якість життя

101
Мета-аналіз семи досліджень (понад 5000 дітей і підлітків та їхніх батьків) показав, що діти з РДУГ мають суттєво гіршу якість життя, ніж їхні типово розвинені однолітки — незалежно від того, чи оцінювали якість життя самі діти, чи їхні батьки.

• Фізичне функціонування було помірно порушене,
• але емоційне та соціальне функціонування — сильно порушене,
• як і функціонування у школі.
  Із віком якість життя дітей з РДУГ погіршувалась ще більше у порівнянні з однолітками (Lee et al., 2016).

102
Мета-аналіз 17 досліджень (647 сімей, понад 2300 осіб) виявив, що батьки дітей з РДУГ повідомляють про помірне зниження якості власного життя у порівнянні з батьками типово розвинених дітей (Dey et al., 2019).

10.2. Емоційні та соціальні порушення

103
У дослідженні понад 8600 підлітків із Національного опитування здоров’я в США було виявлено, що особи з РДУГ:

• у 4 рази частіше мали серйозні емоційні та поведінкові проблеми,
• у 3 рази частіше — труднощі у стосунках з однолітками,
• у 8–10 разів частіше мали значні порушення у домашньому житті, дружбі, навчанні та дозвіллі (Strine et al., 2006).

104
Мета-аналіз 22 досліджень (понад 21 000 учасників) виявив, що молодь з РДУГ має значні труднощі у регуляції реакцій на нові або стресові події (Graziano and Garcia, 2016).
Інший мета-аналіз (12 досліджень, понад 1900 учасників) показав, що дорослі з РДУГ мають дуже високий рівень емоційної дисрегуляції у порівнянні з контролями (Beheshti et al., 2020).

105
Мета-аналіз 61 дослідження (понад 24 000 дітей) показав помірні або великі труднощі в соціалізації: відторгнення, низька привабливість, проблеми з дружбою.
Також були виявлені:

• помірні порушення соціальних навичок — співпраця, чергування, взаємність (68 досліджень, понад 148 000 дітей),
• порушення в обробці соціальної інформації — розпізнавання сигналів, пошук рішень, уникнення упереджень (23 дослідження, понад 3750 дітей) (Ros and Graziano, 2018).

106
Дослідження понад 53 000 дітей у США показало, що діти з РДУГ у 2,4 раза частіше беруть участь у булінгу (Montes and Halterman, 2007).
Нове дослідження на 64 000 дітей підтвердило цей зв’язок: РДУГ пов’язаний із 2,8-кратним підвищенням участі у булінгу (Benedict et al., 2015).

10.3. Випадкові травми

107
Когортне дослідження на понад 50 000 дітей з РДУГ у Тайвані показало, що:

• ризик опікових травм був на 75 % вищим,
• у дітей до 6 років — вдвічі вищим,
• у віці 6–17 років — приблизно на 70 % вищим,
  без істотних відмінностей між хлопцями і дівчатами (Yeh et al., 2020).

108
Мета-аналіз 32 досліджень (понад 4 млн людей) виявив, що РДУГ асоціюється з 40–50 % вищим ризиком нещасних випадків (Ruiz-Goikoetxea et al., 2018a).

109
Дослідження у Швеції серед 17 408 осіб із РДУГ показало майже на 50 % вищий ризик серйозних ДТП (Chang et al., 2014b).

110
У США серед понад 8000 спортсменів старшої школи і студентів було виявлено, що особи з РДУГ у 3 рази частіше мали ≥3 струсів мозку (Nelson et al., 2016).

111
Мета-аналіз 16 досліджень (понад 175 000 осіб) встановив, що при врахуванні пробігу РДУГ пов’язаний із 23 % вищим ризиком ДТП (Vaa, 2014).

112
Ретроспективне когортне дослідження у Нью-Джерсі (понад 18 000 водіїв) виявило, що ризик аварій у людей з РДУГ був на третину вищим (Curry et al., 2017).

113
Мета-аналіз п’яти досліджень (понад 3000 осіб з легкою ЧМТ і понад 9000 контролів) показав, що люди з ЧМТ удвічі частіше мали РДУГ, ніж ті, хто не мав ЧМТ (Adeyemo et al., 2014).

10.4. Передчасна смерть і самогубства

114
Дослідження у Данії на вибірці майже 2 млн осіб показало, що РДУГ асоціюється з невеликим ризиком передчасної смерті, переважно через нещасні випадки. Ризик значно зростає, якщо РДУГ супроводжується іншими психіатричними або залежними розладами (Dalsgaard et al., 2015b).

115
Когортне дослідження понад 2,2 млн осіб у Тайвані не виявило підвищеного ризику смерті від природних причин, але показало, що люди з РДУГ:

• у 2 рази частіше вчиняють самогубство,
• у 2 рази частіше помирають внаслідок убивства,
• мають на 30 % вищий ризик смерті від нещасного випадку (Chen et al., 2019c).

116
У когортному дослідженні у Данії (2,9 млн осіб) встановлено, що особи з РДУГ у 4 рази частіше вчиняють спроби самогубства або помирають унаслідок самогубства.
У пацієнтів із РДУГ та супутнім психіатричним діагнозом ризик був у понад 10 разів вищий (Fitzgerald et al., 2019).

117
Мета-аналіз виявив, що особи з РДУГ:

• у 2 рази частіше роблять спробу суїциду (6 досліджень, понад 65 000 осіб),
• у 3 рази частіше мають суїцидальні думки (23 дослідження, понад 70 000),
• у понад 6 разів частіше завершують самогубство (4 дослідження, понад 130 000) (Septier et al., 2019).

118
Тайванське дослідження понад 20 000 підлітків і молодих людей з РДУГ та 61 000 підібраних контролів виявило:

• особи з РДУГ у 4 рази частіше намагалися вчинити самогубство,
• і у понад 6 разів частіше робили повторні спроби.
  Лікування метилфенідатом або атомоксетином не підвищувало ризику таких спроб, а тривале лікування метилфенідатом знижувало ризик повторних спроб серед чоловіків (Huang et al., 2018b).

119
Когортне дослідження у Швеції (понад 2,6 млн осіб) показало, що дорослі з РДУГ мали незначне підвищення ризику передчасної смерті, переважно через нещасні випадки та самогубства. У дітей з РДУГ такого зв’язку не виявлено (Sun et al., 2019b).

10.5. Злочинність і правопорушення

120
У національному реєстровому дослідженні в Данії встановлено, що молодь із РДУГ:

• у понад 2 рази частіше отримує судимість,
• у 3 рази частіше потрапляє до в’язниці.
  Після корекції на інші ризики:
• ризик судимості був на 60 % вищим,
• а ув’язнення — на 70 % вищим (Mohr-Jensen et al., 2019).

121
Мета-аналіз 21 дослідження (понад 19 500 ув’язнених) показав, що поширеність РДУГ серед вʼязнів становила 20,5 %, без відмінностей за віком і статтю (Young et al., 2015).
Інший мета-аналіз виявив, що у підліткових колоніях частка РДУГ — понад 17 % серед хлопців (24 дослідження, понад 24 000 осіб) і дівчат (13 досліджень, понад 3900), що суттєво вище, ніж у загальній популяції (Beaudry et al., 2021).

122
У репрезентативному дослідженні понад 5000 дорослих у США було виявлено, що особи з РДУГ у 2 рази частіше стають ініціаторами фізичного насильства в романтичних стосунках і на 65 % частіше — жертвами такого насильства (McCauley et al., 2015).

123
У загальнонаціональному дослідженні понад 21 000 підлітків і молодих людей в Ісландії 14 % повідомили, що їх допитували в поліції.
Серед них 15 % зізналися у фальшивих зізнаннях, а особи з РДУГ удвічі частіше визнавали вину неправдиво (Gudjonsson et al., 2016).

124
Дослідження Данії серед 678 000 дітей віком 7–18 років показало, що діти з РДУГ у 2,7 раза частіше ставали жертвами насильницьких злочинів, навіть після врахування плутаних факторів (Christoffersen, 2019).

10.6. Освітні труднощі

125
У дослідженні майже 30 000 дорослих у США було встановлено, що особи з РДУГ у 2 рази частіше не закінчують школу вчасно, навіть після врахування інших психіатричних діагнозів (Breslau et al., 2011).

126
Національне когортне дослідження у Шотландії (понад 750 000 дітей) показало, що навіть попри лікування:

• діти з РДУГ у понад 3 рази частіше мали низькі освітні досягнення,
• у понад 2 рази частіше залишали школу до 16 років,
• у понад 8 разів частіше мали спеціальні освітні потреби,
• на 50 % частіше травмувались,
• на 40 % частіше ставали безробітними (Fleming et al., 2017).

127
Мета-аналіз 10 досліджень (830 підлітків) виявив, що РДУГ суттєво повʼязаний з нижчими результатами з мовлення (експресивна, рецептивна, прагматична мова) (Korrel et al., 2017).

10.7. Розлади, пов’язані з вживанням речовин

128
Мета-аналіз 12 досліджень (понад 5400 осіб) показав, що особи з РДУГ майже в 3 рази частіше мають нікотинову залежність.
У 11 дослідженнях (понад 2400 учасників) встановлено, що вони на 50 % частіше мають алкогольну або наркотичну залежність (Lee et al., 2011).

129
Інший мета-аналіз показав, що РДУГ асоціюється з більш ніж подвоєним ризиком алкогольної залежності (13 досліджень, понад 20 000 учасників) і нікотинової залежності (14 досліджень, понад 1800 учасників) (Groenman et al., 2017).

130
Дослідження у Швеції (понад пів мільйона осіб) показало, що РДУГ утричі підвищує ризик розвитку наркотичної залежності, навіть після врахування статі й рівня освіти батьків (Sundquist et al., 2015).

10.8. Інше

131
Дослідження у Данії (2,7 млн дівчат), Швеції (380 000) і Тайвані (7500) показали, що дівчата з РДУГ частіше мають підліткову вагітність (Ostergaard et al., 2017; Skoglund et al., 2019; Hua et al., 2020).
Це підтверджують дані зі Швеції (Chang et al., 2014a), Фінляндії (Chudal et al., 2015) та ще 8 країн Європи (Pohlabeln et al., 2017) — РДУГ частіше у дітей молодих матерів.

132
Дослідження понад 36 000 осіб у США показало, що РДУГ підвищує ризики проблемного гемблінгу, надмірних витрат, необачного водіння та раптового звільнення з роботи без плану (Bernardi et al., 2012).

133
Тайванське дослідження (675 дорослих з РДУГ і 2025 контролів) виявило, що ризик деменції у людей з РДУГ був у 3,4 раза вищий, навіть після корекції на психіатричні діагнози, урбанізацію та дохід (Tzeng et al., 2019).

134
Мета-аналіз 9 досліджень (майже 1,5 млн осіб) встановив, що РДУГ у дітей утричі підвищує ризик отруєння (Ruiz-Goikoetxea et al., 2018b).
Інше дослідження на Тайвані (3685 дітей з РДУГ, 36 000 контролів) показало, що ці діти у понад 4 рази частіше здійснювали навмисне отруєння (Chou et al., 2014).

135
Поздовжнє дослідження 15 000 підлітків у США показало, що РДУГ асоціюється зі зниженням рівня працевлаштованості на 12 % і заробітку — на 34 %, порівняно з братами/сестрами без РДУГ (Fletcher, 2014).

136
Національне дослідження Данії (понад 675 000 дітей 7–18 років) показало, що діти з РДУГ у 3,7 раза частіше повідомляють про сексуальне насильство, ніж типово розвинені однолітки.
Після врахування насильства в родині, психіатричних захворювань батьків, безробіття, розлучення, перебування у притулку — ризик залишався удвічі вищим (Christoffersen, 2020).

11. Яке економічне навантаження створює РДУГ?

Беручи до уваги численні несприятливі наслідки РДУГ, не дивно, що цей розлад створює значне економічне навантаження — як для пацієнтів і їхніх родин, так і для суспільства в цілому.

137
Систематичний огляд семи європейських досліджень за участі сотень тисяч осіб показав, що загальні витрати, пов’язані з РДУГ у Нідерландах, становлять від €9860 до €14 483 на одного пацієнта на рік, а загальні національні витрати перевищують €1 мільярд на рік (Le et al., 2014).

138
Огляд витрат, пов’язаних з РДУГ у дітей, підлітків та дорослих в Австралії, показав, що загальні щорічні витрати перевищують 20 мільярдів австралійських доларів, або $25 000 на одну особу з РДУГ.
Це включає:

• $12,8 млрд — прямі фінансові витрати,
• $7,6 млрд — втрати добробуту,
• $10,2 млрд — втрати продуктивності (Australian ADHD Professionals Association, 2019).

139
Систематичний огляд 19 досліджень у США (сотні тисяч осіб) показав, що загальні щорічні національні витрати, пов’язані з РДУГ, становлять від $143 до $266 мільярдів, з яких $105–194 млрд припадає на дорослих.
Витрати родин людей з РДУГ оцінюються в $33–43 мільярди (Doshi et al., 2012).

140
У дослідженні понад 7000 працівників із десяти країн виявлено, що особи з РДУГ у середньому втрачали 22 робочих дні на рік через зниження функціонування, порівняно з тими, хто не мав РДУГ (de Graaf et al., 2008).

141
У базі даних Fortune 100 компанії у США (понад 100 000 застрахованих осіб) витрати на медичне обслуговування були вищими:

• $2728 на рік для членів родини особи з РДУГ,
• проти $1440 у контрольній групі (Swensen et al., 2003).

142
У записах німецького медичного страхування (понад 25 000 осіб із РДУГ) показано, що щорічні витрати на одну особу з РДУГ були приблизно на €1500 вищі, ніж у контролів.
Основні витрати пов’язані з:

• госпіталізацією,
• візитами до психіатрів і психотерапевтів.
  Супутні розлади (тривожні, афективні, залежності, ожиріння) збільшували витрати ще на €2800 на людину (Libutzki et al., 2019).

143
На основі даних Національної служби медичного страхування Південної Кореї для населення віком до 19 років (69 353 з діагнозом РДУГ), було оцінено, що загальне щорічне економічне навантаження від РДУГ становить $47,55 мільйона (Hong et al., 2020).

144
У реєстровому дослідженні Данії ідентифікували понад 5000 дорослих з діагнозом РДУГ, отриманим у зрілому віці (без діагнозу в дитинстві).
Після виключення випадків з неповними даними або іншими психіатричними діагнозами сформовано 460 пар братів/сестер.
Щорічне економічне навантаження для дорослих з РДУГ становило понад €20 000 на рік у порівнянні з їх здоровими братами/сестрами (Daley et al., 2019).

145
У національному когортному дослідженні Швеції (понад 445 000 осіб) порівняли витрати на медичне обслуговування у трьох груп:

• ті, в кого РДУГ з дитинства зберігся в дорослому віці,
• ті, у кого РДУГ пройшов,
• і ті, хто ніколи не мав РДУГ.
  Середні щорічні витрати:
• €304 у контролів,
• удвічі вищі у ремісії,
• утричі вищі у тих, у кого РДУГ зберігся (Du Rietz et al., 2020).

146
Загальнонаціональне дослідження в Данії (понад 83 000 осіб з РДУГ і понад 330 000 контролів) оцінило сукупні економічні витрати, включаючи:

• прямі медичні витрати,
• втрати доходу та зайнятості.
  Результати:
• €16 000 — середні річні витрати на особу з РДУГ,
• €23 000 — включаючи соціальні виплати,
• €5500 — додаткові витрати для партнерів,
• €8000 — разом із трансфертами для партнерів (Jennum et al., 2020).

147
У дослідженні понад 60 програм німецького страхування (5 млн записів) було виявлено 2380 осіб, яким вперше поставили діагноз РДУГ у дорослому віці.
Їхні прямі медичні витрати за перший рік становили в середньому €4000.
Незважаючи на офіційні рекомендації щодо призначення медикаментів при РДУГ,

• лише третина отримала ліки,
• через чотири роки — тільки кожен восьмий.
  Дві третини отримали психотерапію.
  Автори зробили висновок, що рекомендації ще не реалізовані в щоденній практиці (Libutzki et al., 2020).

12. Які ліки є безпечними та ефективними для лікування РДУГ?

Згідно з висновками державних регуляторів по всьому світу, низка лікарських препаратів є безпечними та ефективними для лікування симптомів РДУГ. Ці висновки базуються на рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях, які зазвичай тривають кілька тижнів.
Ці препарати настільки ж або навіть більш ефективні, ніж багато препаратів, що застосовуються для не-психіатричних розладів (Leucht et al., 2012), і класифікуються на:

• Стимулятори: метилфенідат і амфетамін,
• Нестимулятори: атомоксетин, гуанфацин пролонгованої дії, клонідин пролонгованої дії.

12.1. Вплив ліків на симптоми: результати рандомізованих контрольованих досліджень

148
Протоколи застосування медикаментів для лікування РДУГ чітко описані в клінічних настановах, розроблених професійними медичними асоціаціями (Alliance, 2011; Banaschewski et al., 2018; Bolea-Alamanac et al., 2014; Crunelle et al., 2018; Flisher and Hawkridge, 2013; Graham et al., 2011; Kooij et al., 2019; National Collaborating Centre for Mental Health, 2018; NICE, 2018a,b; Pliszka, 2007; Schoeman and Liebenberg, 2017; Seixas et al., 2012; Taylor et al., 2004; Wolraich et al., 2011).

149
Мережевий мета-аналіз показав, що стимулятори є надзвичайно ефективними для зменшення симптомів РДУГ:

• Амфетаміни забезпечували великі покращення у всіх вікових групах (6 досліджень, 2179 дітей; 5 досліджень, 1521 дорослий),
• Метилфенідат — великі ефекти у дітей (9 досліджень, 2677) і помірні у дорослих (11 досліджень, 2909),
• Гуанфацин пролонгованої дії давав помірні ефекти у дітей (7 досліджень, 1930),
• Атомоксетин — помірні ефекти у всіх вікових групах (21 дослідження, 3812 дітей; 11 досліджень, 3377 дорослих).
  З урахуванням побічних ефектів, оптимальне співвідношення користі й ризику було у метилфенідату для дітей та підлітків, і амфетамінів для дорослих (Cortese et al., 2018a).

150
Мета-аналіз 18 досліджень (>2000 дорослих із РДУГ) показав, що декстроамфетамін, лісдексамфетамін і змішані амфетамінові солі забезпечують помірне зменшення симптомів РДУГ (Castells et al., 2011).
Ще один мета-аналіз (4 дослідження, 216 дітей) показав, що змішані амфетамінові солі трохи ефективніші за метилфенідат (Faraone et al., 2002).

151
Мета-аналіз 19 РКД з понад 1600 учасниками показав, що метилфенідат забезпечує помірні–великі покращення за оцінками вчителів (поведінка, симптоми) та батьків (якість життя). Серйозних побічних явищ не виявлено, лише незначне підвищення ризику легких побічних ефектів (Storebø et al., 2015).

152
Мета-аналіз семи досліджень (майже 1500 учасників) показав, що дексметилфенідат значно зменшував симптоми РДУГ у дітей, а частота клінічної відповіді була утричі вищою, ніж при плацебо (Maneeton et al., 2015).
Інший мета-аналіз шести РКД (253 учасники) показав, що метилфенідат значно зменшував симптоми РДУГ у дорослих, причому вищі дози — ефективніші (Faraone et al., 2004).

153
Мета-аналіз семи досліджень (>1600 учасників) засвідчив, що атомоксетин помірно зменшує симптоми РДУГ (Cheng et al., 2007).

154
Мета-аналіз показав, що:

• метилфенідат (13 досліджень, понад 2200 дорослих) і
• лісдексамфетамін (5 досліджень, понад 2300 дорослих)
  призводили до незначного або помірного зменшення емоційної дисрегуляції.
  Для атомоксетину (3 дослідження, 237 дорослих) ефект був малим (Lenzi et al., 2018).
  Ще один мета-аналіз (9 досліджень, понад 1300 дітей) показав, що атомоксетин викликає невелике зниження емоційної симптоматики (Schwartz and Correll, 2014).

155
Мета-аналіз восьми досліджень (423 дитини) показав, що метилфенідат дає помірне або сильне зменшення симптомів РДУГ у дітей з низьким інтелектом або інтелектуальними порушеннями (Sun et al., 2019a).

156
Мета-аналіз 23 досліджень (понад 2900 дітей) показав, що стимулятори зменшують рівень тривожності на 14 % у порівнянні з плацебо (Coughlin et al., 2015).

157
Мета-аналіз дев’яти досліджень (>1300 учасників) показав, що стимулятори суттєво знижують агресію, опозиційну поведінку та поведінкові розлади у дітей і підлітків із РДУГ (як із супутнім опозиційним розладом, так і без нього):

• сильний ефект за оцінками вчителів,
• помірний — за оцінками батьків (Pringsheim et al., 2015).

12.2. Вплив ліків на порушення, пов’язані з РДУГ: результати натуралістичних досліджень

158
Дослідження у Швеції на понад 650 000 учнях показало, що лікування препаратами від РДУГ протягом трьох місяців асоціювалося зі збільшенням середнього балу атестата більш ніж на 9 пунктів (за шкалою 0–320).
Також ймовірність завершити середню школу зростала на дві третини (Jangmo et al., 2019).

159
Інше шведське дослідження (понад 61 000 дітей і підлітків із РДУГ) засвідчило, що результати тестів були кращими під час періодів прийому ліків, ніж у періоди без лікування (Lu et al., 2017).
У Данії (понад 500 000 дітей, з них 6400 з РДУГ) припинення лікування призводило до незначного, але статистично значущого зниження середніх оцінок (Keilow et al., 2018).
Мета-аналіз дев’яти РКД (1463 пацієнти) показав, що відміна лікування погіршувала якість життя у дітей і підлітків, але не у дорослих (Tsujii et al., 2020).

160
У когортному дослідженні у Швеції (понад 25 000 пацієнтів із РДУГ) встановлено, що прийом медикаментів знижував рівень злочинності на третину серед чоловіків та на 40 % серед жінок (Lichtenstein et al., 2012).
Аналогічне дослідження у Данії (понад 4200 осіб із РДУГ у дитинстві) показало, що рівень злочинів у дорослому віці був на 30–40 % нижчий у періоди лікування (Mohr-Jensen et al., 2019).

161
Когортне дослідження в Данії (понад 700 000 осіб, з них 4557 із РДУГ) показало, що у дітей, які приймали стимулятори, рівень травм знижувався на 30 % (10-річні) та 40 % (12-річні) (Dalsgaard et al., 2015a).

162
У Швеції спостерігали 9421 дитину з РДУГ і 2986 дітей із РДУГ та супутніми психіатричними розладами.
Під час періодів лікування обидві групи мали понад 10 % менше випадкових травм і понад 70 % менше випадків черепно-мозкових травм (Ghirardi et al., 2020).

163
У Тайвані (понад 124 000 дітей і підлітків із РДУГ) встановлено, що при кумулятивній середній дозі метилфенідату понад 84 DDD на рік ризик ЧМТ знижувався вдвічі, навіть після врахування плутаних факторів (Liao et al., 2018).

164
Дослідження в Тайвані серед 7200 дітей з РДУГ і 36 000 контролів показало, що:

• хлопчики з РДУГ мали на 40 % вищий ризик переломів,
• дівчатка — на 60 % вищий.
  Інше дослідження (6200 осіб з РДУГ) показало, що при лікуванні метилфенідатом понад пів року ризик переломів був на 20 % нижчий (Guo et al., 2016; Chen et al., 2017b).

165
Аналіз електронних медичних записів у Гонконзі (понад 17 000 дітей 6–19 років, які приймали метилфенідат) показав, що ризик звернення до відділень невідкладної допомоги з приводу травм був на 9 % нижчий під час лікування, ніж у періоди без активного рецепта (Man et al., 2015).

166
Мета-аналіз п’яти досліджень (понад 13 000 учасників) виявив, що медикаменти для лікування РДУГ (здебільшого стимулятори) знижували ризик випадкових травм більш ніж на 10 % (Ruiz-Goikoetxea et al., 2018a).

167
У Швеції (понад 17 000 осіб з РДУГ) встановлено, що прийом ліків пов’язаний із понад 50 % зниженням ризику серйозних ДТП серед чоловіків, але не жінок.
Понад 40 % ДТП серед чоловіків з РДУГ можна було б уникнути, якби вони постійно отримували лікування (Chang et al., 2014b).
У США (2,3 млн осіб з РДУГ, 10-річне спостереження) було показано:

• на 38 % менший ризик ДТП у чоловіків під час лікування,
• на 42 % менший — у жінок.
  У 20 % випадків ДТП можна було б уникнути при постійному лікуванні (Chang et al., 2017).

168
У Тайвані (майже 18 000 підлітків і молодих дорослих із РДУГ) було виявлено, що:

• короткочасне лікування зменшувало ризик ІПСШ на 30 %,
• довготривале — на 40 %,
  але ефект спостерігався лише у чоловіків (Chen et al., 2018a).

169
Шведське дослідження (понад 38 000 осіб із РДУГ) виявило, що прийом медикаментів на понад 40 % знижував ризик депресії через 3 роки.
Чим довше тривало лікування — тим нижчим був ризик.
Під час лікування депресія була на 20 % рідше, ніж у періоди без нього (Chang et al., 2016).

170
Шведське популяційне дослідження (38 000 осіб) показало, що ризик суїцидальних подій знижувався на 20 % у тих, хто отримував стимулятори, але такий ефект не виявлено для нестимуляторів (Chen et al., 2014).

171
У Тайвані (85 000 підлітків із РДУГ) виявлено, що вживання метилфенідату від 3 до 6 місяців знижувало ризик спроб суїциду на 60 %, а понад пів року — на 70 % (Liang et al., 2018b).

172
У Швеції (38 753 особи з РДУГ) було встановлено, що стимуляторна терапія в 2006 році знижувала ризик зловживання речовинами у 2009 році більш ніж на 30 %.
Чим довше тривало лікування — тим менший ризик залежності (Chang et al., 2014c).
Мета-аналіз 14 досліджень (понад 2300 учасників) показав, що особи з РДУГ удвічі рідше палять при регулярному вживанні стимуляторів (Schoenfelder et al., 2014).
Інший мета-аналіз виявив, що стимулятори не збільшують ризик вживання алкоголю, нікотину, кокаїну чи канабісу (Humphreys et al., 2013).

173
Загальнонаціональне дослідження в Тайвані (понад 7500 дівчат-підлітків з РДУГ) виявило, що тривале лікування асоціюється з 30 % зниженням ризику підліткової вагітності (Hua et al., 2020).

174
Когортне дослідження в Тайвані (понад 68 000 дітей і підлітків з РДУГ) показало, що особи, які отримували метилфенідат, мали на 20 % нижчий рівень загальної смертності, ніж ті, хто не отримував.
Затримка початку лікування — пов’язана з на 5 % вищим ризиком смерті, а тривале лікування — із на 16 % нижчим (Chen et al., 2020a).
Однак автори попереджають, що в базі відсутні дані про можливі додаткові фактори (історія родини, психосоціальний стрес, ефект психотерапії тощо).

175
У Тайвані (понад 90 000 дітей з РДУГ) виявлено, що прийом метилфенідату понад 90 днів знижував ризик опіків на 57 %, а менше 90 днів — на 30 %, порівняно з тими, хто не приймав препарат (Chen et al., 2020b).

12.3. Вплив ліків для лікування РДУГ на мозок

176
Мета-аналіз досліджень лікування метилфенідатом показав:

• помірне покращення інгібіції реакцій (25 досліджень, 787 учасників),
• помірне покращення стійкої уваги (29 досліджень, 956 учасників),
• але незначний або відсутній вплив на робочу памʼять (13 досліджень, 559 учасників) (Tamminga et al., 2016).

177
Мета-аналіз 14 fMRI-досліджень (212 учасників) показав, що лікування РДУГ медикаментами допомагає мозку дітей з РДУГ працювати більш подібно до мозку дітей без РДУГ у ділянках, відповідальних за контроль когнітивних функцій — саме ті, які зазвичай порушені при РДУГ (Rubia et al., 2014).
Також встановлено, що медикаментозне лікування РДУГ не змінює структуру мозку, згідно з аналізом даних 4180 пацієнтів з РДУГ у 36 когорт з усього світу в рамках проєкту ENIGMA-ADHD (Hoogman et al., 2017, 2019).

12.4. Побічні ефекти медикаментів для РДУГ

178
Мета-аналізи показали, що стимулятори:

• помірно скорочують загальний час сну (7 досліджень, 223 дітей),
• відтерміновують засинання (7 досліджень, 171),
• незначно або помірно знижують ефективність сну (7 досліджень, 155) (Kidwell et al., 2015).

Інший мета-аналіз виявив, що діти та підлітки, які приймають метилфенідат, у 50 % випадків частіше скаржаться на біль у животі (46 досліджень, понад 4600 дітей),
а також у понад 3 рази частіше відчувають втрату апетиту (52 дослідження, понад 4800) і зниження ваги (7 досліджень, понад 850) (Holmskov et al., 2017).

Огляд 78 побічних ефектів з 337 686 учасниками (Solmi et al., 2020) показав, що для ліків, які застосовують при РДУГ:

• анорексія частіше спостерігалася при: атомоксетині, d-амфетаміні, лісдексамфетаміні, метилфенідаті, модафінілі;
• безсоння — при d-амфетаміні, лісдексамфетаміні, метилфенідаті, модафінілі;
• втрата ваги — при атомоксетині, метилфенідаті, модафінілі;
• біль у животі — при метилфенідаті, гуанфацині;
• вихід з лікування через побічні ефекти — при лісдексамфетаміні, гуанфацині;
• підвищення тиску — при атомоксетині, лісдексамфетаміні;
• седація — при клонідині та гуанфацині;
• подовження інтервалу QT — при гуанфацині.

179
Мета-аналіз 12 досліджень (>3300 дорослих) показав, що особи, які приймали атомоксетин, мали на 40 % більшу ймовірність припинити лікування через побічні ефекти, ніж ті, хто отримував плацебо (Cunill et al., 2013).

Інші мета-аналізи показали, що:

• метилфенідат викликає безсоння більш ніж удвічі частіше, ніж атомоксетин (10 досліджень, >3000 дітей);
• але він у 2 рази рідше спричиняє нудоту (8 досліджень, >2750)
• і у 6 разів рідше — сонливість (9 досліджень, >2800) (Liu et al., 2017a).

Мета-аналіз досліджень метилфенідату показав:

• підвищення загального ризику побічних явищ на 55 % у порівнянні з плацебо (11 досліджень, >2100),
• у 5 разів більше випадків анорексії (3 дослідження, 613),
• у 4 рази більше випадків безсоння (4 дослідження, 749) (Ching et al., 2019).

180
Стимулятори можуть сповільнювати ріст у дітей на ≈2 см за 1–2 роки, але цей ефект зазвичай зменшується з часом або компенсується після припинення лікування (Faraone et al., 2008).

У США дослідження медичних записів (понад 32 000 дітей, які отримували стимулятори, і понад 11 000 контролів) показало тривале відставання у рості протягом 4 років.
Натомість у Німеччині дослідження 3806 хлопців не виявило, що метилфенідат підвищує ризик потрапляння до найнижчих 3 % за зростом (McCarthy et al., 2018).

181
Національне когортне дослідження в Данії (понад 700 000 осіб) виявило, що серед 8300 людей з РДУГ, користувачі стимуляторів мали в понад 2 рази вищий ризик серцево-судинних подій (переважно гіпертонії), хоча ці події були рідкісними (Dalsgaard et al., 2014).

182
Мета-аналіз пʼяти досліджень (>43 000 дітей і підлітків) не виявив відмінностей у кардіологічних ризиках між метилфенідатом і атомоксетином.
Інший мета-аналіз (3 дослідження, 775 дорослих) також не виявив відмінностей у порівнянні з плацебо (Liang et al., 2018a).

183
Ще один мета-аналіз (3 дослідження, понад 1,4 млн людей) показав, що метилфенідат не асоціюється з підвищеним ризиком загальної смертності, серцевого нападу чи інсульту (Liu et al., 2019a).

184
Дослідження 1,8 млн вагітностей у США та 2,5 млн у країнах Європи виявило, що прийом метилфенідату (але не амфетамінів) підвищує ризик вроджених вад серця з 12,9 до 16,5 на 1000 новонароджених (Huybrechts et al., 2018).
Інший мета-аналіз чотирьох досліджень (3 млн жінок) підтвердив цей ризик (Koren et al., 2020).

185
Мета-аналіз 3 досліджень (>1100 дітей) не виявив підвищення ризику дратівливості при застосуванні атомоксетину (Pozzi et al., 2018).
Інші два мета-аналізи (20 і 37 досліджень) не виявили підвищення ризику припинення лікування серед дітей (Catala-Lopez et al., 2017; Schwartz and Correll, 2014).
Проте мета-аналіз на дорослих (12 досліджень, >3300) показав на 40 % вищу ймовірність припинення лікування з будь-якої причини, тому зроблено висновок, що “атомоксетин має погане співвідношення користі й ризику для дорослих” (Cunill et al., 2013).

186
Аналіз записів із бази клінічних даних Гонконгу (>25 000 пацієнтів, які отримували метилфенідат) показав, що ризик спроби суїциду протягом 90 днів до початку лікування був у 6 разів вищим, ніж після початку. Після початку лікування ризик знижувався до норми (Man et al., 2017).

187
Ця ж база даних показала, що ризик психозу не відрізнявся між періодами прийому та неприему метилфенідату (Man et al., 2016).

188
Шведське дослідження (понад 23 000 підлітків і молодих людей) не виявило звʼязку між метилфенідатом і підвищенням ризику психозу. Навпаки, через рік після початку лікування ризик психотичних епізодів був на 36 % нижчий у тих, хто мав в анамнезі психоз, і на 18 % нижчий у тих, хто не мав такого анамнезу (Hollis et al., 2019).

12.5. Невживання за призначенням і зловживання стимуляторами

189
Систематичний огляд 109 досліджень показав, що немедичне використання призначених стимуляторів є суттєвою проблемою громадського здоров’я, особливо серед студентів.
Хоча у більшості випадків така практика має незначні або відсутні медичні наслідки, іноді вона призводить до тяжких наслідків, включно зі смертю, особливо при вживанні не пероральним шляхом.
Основні мотиви — поліпшення навчальної чи професійної продуктивності, але доказів, що це дійсно покращує академічні результати у людей без РДУГ, майже немає (Faraone et al., 2020).

190
Немедичне використання стимуляторів пов’язане з нижчим рівнем освіти.
У США в проспективному дослідженні понад 8300 учнів середніх шкіл від 18 до 35 років було показано, що ті, хто вживав стимулятори немедично, мали на 17 % менше шансів отримати диплом бакалавра, ніж ті, хто не приймав стимуляторів взагалі (McCabe et al., 2017).

191
Ретроспективне дослідження порівняло 4,4 млн осіб, яким було призначено ліки від РДУГ, з 6,1 млн пацієнтів, які отримували препарати від астми.
Було виявлено, що “shopping”–поведінка (отримання рецептів від кількох лікарів або у кількох аптеках) у 4 рази частіше зустрічалась серед пацієнтів з РДУГ.
Особи, яким призначали стимулятори, у понад 8 разів частіше вдавалися до такої поведінки, ніж ті, хто отримував нестимулятори.
Проте загалом “shopping” виявлявся лише в 1 з 250 осіб, які мали рецепт на стимулятори (Cepeda et al., 2014).

192
Дослідження понад 440 000 респондентів у США виявило, що немедичне вживання стимуляторів у більшості випадків (понад 75 %) передувалося вживанню інших нелегальних або рецептурних препаратів не за призначенням (Sweeney et al., 2013).

193
Шведське дослідження аптечних даних за 2010–2011 роки (усі 56 922 особи, які отримали метилфенідат) показало, що 4304 пацієнти (7,6 %) зловживали препаратом (за кількістю виданих доз).
Найвищий рівень зловживання спостерігався у віці 46–65 років — у 17 разів частіше, ніж у віці 6–12 років.
Також зловживання було удвічі частішим серед осіб із попередніми залежностями (Bjerkeli et al., 2018).

194
Великі дослідження дзвінків до центрів контролю отруєнь у США, пов’язаних із препаратами для РДУГ, виявили, що наміри — такі як суїцид або зловживання — асоціювалися з потраплянням до реанімації, а іноді й зі смертю, особливо якщо препарат нюхали або вводили інʼєкційно (Faraone et al., 2019a; King et al., 2018).

13. Які немедикаментозні втручання є безпечними та ефективними при РДУГ?

Було запропоновано багато немедикаментозних підходів до лікування РДУГ. Більшість із тих, що рекламуються в Інтернеті, або взагалі не досліджені, або виявилися неефективними.
У цьому розділі ми розрізняємо вплив лікування саме на симптоми РДУГ та інші потенційні переваги, які воно може мати.
Через спосіб реалізації таких втручань і те, як вони фіксуються у медичних записах, великомасштабні натуралістичні дослідження довгострокових ефектів є неможливими.

13.1. Поведінкова та когнітивно-поведінкова терапія

Поведінкові втручання при РДУГ дуже різноманітні й залежать від віку пацієнта:

• для дітей дошкільного та молодшого шкільного віку — це тренінги для батьків з метою поліпшити взаємодію і методи виховання;
• для підлітків і дорослих — розвиток організаційних навичок;
• в окремих випадках залучаються вчителі;
• також застосовуються тренінги соціальних навичок та практичних умінь.

У цьому підрозділі ми розглядаємо лише вплив цих втручань на симптоми РДУГ.
Варто пам’ятати: невплив на симптоми не означає, що метод не корисний загалом.

195
Мета-аналіз показав, що тренінг для батьків дітей дошкільного віку з РДУГ був повʼязаний з:

• помірним зниженням симптомів РДУГ за оцінкою батьків (15 досліджень, мало з активними контрольними групами, понад 1000 учасників),
• помірним зменшенням поведінкових порушень за оцінкою батьків (14 досліджень),
• відсутністю статистично значущого ефекту при незалежному оцінюванні симптомів РДУГ (6 досліджень, 403 учасники)
• та поведінкових порушень (6 досліджень, 311 учасників).

Незалежні оцінювачі повідомляли незначне зменшення негативного батьківства (10 досліджень, 771 учасник) (Rimestad et al., 2019).

196
Мета-аналіз 19 досліджень когнітивно-поведінкової терапії (КПТ) для дорослих з РДУГ (896 учасників) показав:

• помірне покращення симптомів за самооцінкою,
• та функціонування за самооцінкою.

Але якщо враховувати лише 2 дослідження з активними контролями та сліпими оцінювачами (244 учасники), ефект був незначним (Knouse et al., 2017).

Інший мета-аналіз (4 дослідження, 160 пацієнтів) показав сильний до помірного ефект КПТ у порівнянні з листом очікування, а в 3 дослідженнях (191 пацієнт) — невеликий до помірного ефект у порівнянні з активними контролями (Young et al., 2020).

197
Мета-аналіз 32 досліджень (понад 2000 учасників) показав, що когнітивні тренінги у дітей дошкільного віку з РДУГ призводили до невеликих–помірних покращень у виконавчих функціях (Scionti et al., 2019).

198
Мета-аналіз досліджував терапію на основі медитації.
Результати:

• помірне зменшення симптомів РДУГ у дітей, підлітків (6 РКД, 240 учасників) і дорослих (6 РКД, 339 учасників),
• але половина досліджень не мала активних контролів.

Якщо виключити дослідження з контрольними групами очікування, ефекти ставали статистично незначущими.
Висновок авторів: недостатньо якісних доказів для рекомендації медитації як засобу лікування основних симптомів РДУГ чи супутніх нейропсихологічних дисфункцій (Zhang et al., 2018).

199
Мета-аналіз виявив, що тренінги соціальних навичок у молоді з РДУГ не покращували:

• соціальні навички за оцінкою вчителів (11 досліджень, понад 1200),
• загальну поведінку (8 досліджень, понад 1000),
• навчальні результати та оцінки (5 досліджень, понад 600) (Storebo et al., 2019).

200
Мета-аналіз 10 досліджень (893 підлітки) засвідчив, що інтервенції, спрямовані на розвиток організаційних навичок, помірно знижували симптоми неуважності за оцінками батьків (Bikic et al., 2017).

13.2. Комп’ютерні когнітивні тренінги та нейрофідбек

201
Мета-аналіз п’яти рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) з 263 учасниками показав, що нейрофідбек призводив до незначного зменшення симптомів неуважності, але не впливав суттєво на гіперактивність-імпульсивність чи загальні симптоми РДУГ, якщо оцінювачі були, ймовірно, осліплені (не знали, хто отримує активне чи контрольне втручання) (Micoulaud-Franchi et al., 2014).

202
Європейська група з розробки рекомендацій щодо РДУГ опублікувала мета-аналізи когнітивних тренінгів і нейрофідбеку у дітей і підлітків:

• Ймовірно осліплені РКД когнітивних тренінгів з активними контрольними групами (6 досліджень, 287 учасників) не показали суттєвого зменшення симптомів РДУГ,
• Проте спостерігалися помірні покращення у вербальній робочій пам’яті (5 досліджень, 263 учасники),
• Жодного суттєвого впливу на шкільні результати з математики чи читання не виявлено (95 досліджень, 290 учасників).
• Осліплені РКД нейрофідбеку з активними або фіктивними контролями (6 досліджень, 251 учасник) не виявили зменшення симптомів РДУГ (Cortese et al., 2015; 2016a).

203
Мета-аналіз показав, що тренінги робочої памʼяті забезпечують короткострокове покращення як вербальної (21 дослідження, понад 1300 учасників), так і візуально-просторової (18 досліджень, понад 1000 учасників) робочої пам’яті.

Однак:

• немає переконливих доказів, що навіть такі “близькі” ефекти зберігаються довгостроково,
• більшість досліджень не мали активних контрольних груп (Melby-Lervag and Hulme, 2013).

13.3. Добавки, дієта та фізична активність

204
Три мета-аналізи показали, що вживання омега-3 жирних кислот пов’язане з незначним або помірним покращенням симптомів РДУГ:

• 10 досліджень, 699 учасників (Bloch & Qawasmi, 2011),
• 16 досліджень, 1408 учасників (Chang et al., 2018),
• 7 досліджень, 534 учасники (Hawkey & Nigg, 2014).

Однак ще один мета-аналіз (18 досліджень, 1640 учасників) виявив лише дуже незначні покращення (Puri & Martins, 2014).

205
Мета-аналіз не виявив ефекту омега-3 на:

• емоційну лабільність за оцінками батьків (5 досліджень, 650 дітей) або вчителів (3 дослідження, 598),
• опозиційну поведінку за оцінками батьків (8 досліджень, 875) або вчителів (6 досліджень, 805) (Cooper et al., 2016).

206
Мета-аналіз п’яти подвійних сліпих кросовер-досліджень (164 учасники) показав, що обмеження вживання синтетичних харчових барвників асоціювалося з незначним зниженням симптомів РДУГ (Nigg et al., 2012).

207
Мета-аналіз 10 досліджень (300 дітей) показав, що фізичні вправи пов’язані з помірним зменшенням симптомів РДУГ,
але після корекції на ефект публікацій статистично значущого ефекту не залишилось (Vysniauske et al., 2020).

Інший мета-аналіз показав, що фізичні вправи не мали значущого впливу на:

• гіперактивність/імпульсивність (4 дослідження, 227 учасників),
• неуважність (6 досліджень, 277 учасників),

але істотно знижували тривожність і депресію (5 досліджень, 164 учасники) (Zang, 2019).

208
Масштабне популяційне дослідження із застосуванням Шведського реєстру близнюків проаналізувало дані майже 18 000 близнюків, які пройшли вебопитування щодо дієтичних звичок і симптомів РДУГ (неуважність та гіперактивність/імпульсивність).

• Обидва підтипи РДУГ були суттєво пов’язані з нездоровим харчуванням: споживанням продуктів із високим вмістом цукру, жирів, мʼяса та нехтуванням овочами й фруктами.
• Після врахування ступеня генетичної спорідненості (однояйцеві чи різнояйцеві близнюки) та корекції на інший підтип, звʼязок залишився статистично значущим лише для неуважності.

Найсильнішими були зв’язки між неуважністю та:

• загальними нездоровими харчовими звичками,
• надмірним вживанням цукру (r ≤ 0.10).

Серед понад 700 пар однояйцевих близнюків було виявлено невеликі, але надійні зв’язки між симптомами неуважності та споживанням нездорової їжі, особливо з високим вмістом цукру.
Для симптомів гіперактивності/імпульсивності цей зв’язок був слабший і статистично незначущим (Li et al., 2020).

14. Обговорення

У цій роботі було зібрано доказові твердження щодо РДУГ, які дозволяють скласти наступну узагальнену картину:

РДУГ — це хронічний розлад, при якому невідповідні вікові симптоми неуважності та/або гіперактивності/імпульсивності призводять до порушень у багатьох сферах життя.
Розлад зазвичай починається в дитинстві або ранньому підлітковому віці, частіше зустрічається у хлопців, і уражає 5,9 % дітей і підлітків та 2,8 % дорослих у всьому світі.

До розвитку РДУГ призводить комбінація численних генетичних і середовищних факторів ризику, які разом зумовлюють тонкі зміни в мережах мозку, а також у когнітивних, мотиваційних і емоційних процесах, які ці мережі контролюють.
Особи з діагнозом РДУГ мають підвищений ризик шкільних труднощів, асоціальної поведінки, супутніх психічних і соматичних розладів, вживання психоактивних речовин, травм, передчасної смерті, включаючи спроби й завершені суїциди.
У результаті РДУГ щороку коштує суспільству сотні мільярдів доларів.

Кілька медикаментів довели свою безпечність та ефективність у зменшенні симптомів РДУГ і профілактиці багатьох ускладнень.
Існують і немедикаментозні втручання, але в порівнянні з медикаментами, вони менш ефективні для зменшення неуважності, гіперактивності та імпульсивності.

Попри великий обсяг знань, нам ще багато чого належить зʼясувати про РДУГ і його численні прояви.

• Епідеміологічні дослідження засвідчують, що РДУГ зустрічається в усьому світі, але ми майже не знаємо, як культурні фактори впливають на прояви симптомів або відповідь на лікування.
• Оскільки більшість досліджень базуються на вибірках із європейським або східноазійським походженням, варто бути обережними з узагальненнями для інших груп.
• Більшість досліджень стосуються чоловіків, тому слід глибше вивчити прояви РДУГ у жінок, а також у літніх людей.

Хоча ми багато знаємо про причини РДУГ, ми лише починаємо розуміти, як саме взаємодіють гени й середовище, щоб викликати розлад, впливати на мозок та формувати симптоми.

Деякі з цих механізмів можуть бути спільними з соматичними коморбідностями РДУГ, наприклад:

• оксидативний стрес,
• запалення,
• інсулінорезистентність.

У майбутньому дослідження мають бути зосереджені на біологічних і психологічних механізмах, щоб знайти точки втручання, які дозволять покращити ефективність лікування або навіть запобігти розвитку РДУГ.

Хоча препарати при РДУГ є високоефективними, необхідно:

• розробити кращі стратегії запобігання зловживанню та відволіканню ліків, особливо серед підлітків і молоді (Faraone et al., 2020).

Діагностика РДУГ:

Сьогодні ми маємо надійний метод діагностики, який:

• добре передбачає відповідь на лікування,
• узгоджується з родинним анамнезом,
• клінічними проявами,
• особливостями мозкової структури та функцій,
• прогнозує ускладнення.

Але потрібні нові підходи до діагностики, зокрема:

1. Краще розуміння емоційних симптомів і того, чи слід включати їх до діагностичних критеріїв (Faraone et al., 2019b).
2. Визначення меж діагностики та лікування легких/субклінічних форм (Kirova et al., 2019).
3. Вивчення варіантів перебігу РДУГ упродовж життя.

Також дослідники працюють над:

• біологічними й компʼютерними діагностичними тестами,
• аналізом медичних записів для прогнозування ускладнень,
• персоналізованим підходом до лікування.

Попри наявність хороших методів лікування, навіть найкращі з них лише частково ефективні.

Майбутнє лікування включатиме:

• нові медикаменти,
• підсилення доказової бази для немедикаментозних методів,
  таких як:
  • стимуляція трійчастого нерва (McGough et al., 2019),
  • ігрова терапія (Craven & Groom, 2015; Dovis et al., 2015),
  • акупунктура, йога, аюрведичні підходи.

Потрібно також:

• краще вивчити, як соматичні захворювання взаємодіють із лікуванням РДУГ,
• зʼясувати, як симптоми РДУГ впливають на соматичні наслідки,
• дослідити, який ефект має тривалість лікування в довгостроковій перспективі.

Ми також майже нічого не знаємо про стигматизацію РДУГ.

Стигматизуючі ставлення поширені і можуть негативно впливати на соціальні та клінічні результати.
Такі погляди спостерігаються:

• у всіх вікових групах,
• серед родичів, однолітків, учителів, лікарів,
• навіть у самих людей з РДУГ (Lebowitz, 2016).

Висновок:

Попри прогалини в знаннях, майже через 250 років після першого опису синдрому, подібного до РДУГ, зібрані нами твердження підтверджують, що сучасна діагностика РДУГ — це науково обґрунтована та корисна категорія, яку можна застосовувати у всьому світі, щоб покращити життя людей, які живуть із цим розладом та його наслідками.